Neobon

Bổ sung cho khẩu phần ăn.
Còi xương hoặc nhuyễn xương do dinh dưỡng.
Giảm phosphat huyết gia đình (còi xương kháng vitamin D). Còi xương phụ thuộc vitamin D.
Loạn dưỡng xương hoặc giảm calci huyết thứ phát do bệnh thận mạn.

Còi xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống động kinh. Loãng xương do corticosteroid.
Suy cận giáp hoặc giả suy cận giáp.
Loãng xương.
Các chỉ định khác như luput thông thường, viêm khớp dạng thấp, vẩy nến: Chưa được chứng minh đầy đủ.

Thuật ngữ vitamin D dùng để chỉ một nhóm các hợp chất sterol có cấu trúc hóa học tương tự nhau và có hoạt tính phòng ngừa hydroxycolecalciferol), calcifediol (25-hydroxycolecalciferol), calcitriol (1 alpha, 25-dihydroxycolecalciferol) và dihydrotachysterol. Các chất này ở các dạng hoạt động (1,25-dihydroxyergocalciferol, 1,25-dihydroxycolecalciferol (calcitriol) và 25 hydroxydihydrotachysterol), cùng với hormon tuyến cận giáp và calcitonin điều hòa nồng độ calci trong huyết thanh.

Các thuốc tương tự vitamin D mới gồm có: Doxercalciferol, falecalcitriol, maxacalcitol và paricalcitol. Vitamin D có tác dụng duy trì nồng độ calci và phosphor bình thường trong huyết thanh bằng cách tăng hấp thu các chất khoáng này từ thức ăn ở ruột non.

Calcitriol (vitamin D được hoạt hóa) làm tăng hấp thu calci ở ruột non, nhưng chủ yếu ở tá tràng và hỗng tràng. Calcitriol cũng làm tăng hấp thu phosphor chủ yếu ở hỗng tràng và hồi tràng.

Các dạng hoạt hóa của ergocalciferol, doxercalciferol và cholecalciferol huy động calci từ xương vào máu và đẩy mạnh tái hấp thu phosphat ở ống thận và tác động trực tiếp lên các tế bào tạo xương để kích thích phát triển xương.

Các dạng hoạt hóa của ergocalciferol và colecalciferol có tác dụng ức chế ngược đối với sự tạo thành hormon cận giáp (PTH). Paricalcitol đã được chứng minh làm giảm nồng độ PTH trong huyết thanh hoặc huyết tương.

Nhu cầu hàng ngày vitamin D ở người lớn ít và có thể đáp ứng chủ yếu bằng phơi nắng và/hoặc do thức ăn. Khẩu phần ăn hàng ngày khoảng 200 – 400 đơn vị vitamin D (5 – 10 microgam colecalciferol hoặc ergocalciferol) thường được coi là đủ đối với người lớn khỏe mạnh. Nhu cầu cũng có thể cao hơn ở người ít được tiếp xúc với ánh nắng như những người cao tuổi sống trong buồng kín.

Rất ít thức ăn trong thiên nhiên chứa vitamin D. Các nguồn chứa vitamin D gồm có cá nhiều mỡ, gan và mỡ của các động vật dưới nước (như hải cẩu, gấu bắc cực), dầu gan cá thu, cá tuyết, những nguồn khác có ít vitamin D hơn, gồm bơ, trứng và gan.

Ở một số nước, sữa cho trẻ em được tăng cường vitamin D ở nồng độ 10 microgam/lít nhưng lượng vitamin D thay đổi rất nhiều trong các sản phẩm này. Quá trình nấu nướng không ảnh hưởng đến hoạt tính của vitamin D.

Thiếu vitamin D gây bệnh còi xương ở trẻ em và bệnh nhuyễn xương ở người lớn. Thiếu vitamin D làm giảm nồng độ ion calci trong máu, dẫn đến tăng PTH.

Nếu chưa xảy ra biến dạng vĩnh viễn ở xương, người lớn có khả năng hấp thu và hoạt hóa được ergocalciferol hoặc colecalciferol thì dùng các hợp chất này có thể hết hoàn toàn các dấu hiệu còi xương hoặc nhuyễn xương.

Calcitriol hoặc dihydrotachysterol làm tăng hấp thu calci ở đường tiêu hoá, làm giảm nồng độ PTH tăng cao trong máu và phosphatase kiềm trong huyết thanh, điều chỉnh loạn dưỡng xương do thận, yếu cơ, và đau xương ở người suy thận mạn.

Calcifediol làm tăng hấp thu calci ở đường tiêu hóa và tăng nồng độ calci trong huyết thanh, làm giảm nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh và nồng độ PTH trong máu, làm giảm tiêu xương dưới màng xương, các dấu hiệu mô học của bệnh xương  do cường cận giáp và các khiếm khuyết trong ngấm chất khoáng.

Calcifediol và calcitriol cải thiện bệnh viêm xương xơ nang tốt hơn nhuyễn xương ở người lớn bị loạn dưỡng xương do thận. Doxercalciferol, không giống ergocalciferol, không đòi hỏi phải hydroxyl hóa ở thận để hoạt hóa, nên có thể làm giảm nồng độ PTH trong huyết thanh hay huyết tương người bị suy thận mạn.

Paricalcitol cũng làm giảm nồng độ PTH trong huyết thanh hoặc huyết tương ở người suy thận mạn. Paricalcitol cũng hiệu quả như calcitriol để ức chế tiết PTH; tuy nhiên, paricalcitol ít tác dụng đến nồng độ calci và phosphor trong huyết thanh vì có thể paricalcitol chỉ tăng ít hấp thu calci và phospho ở ruột.

Chức năng sinh lý chính xác của vitamin D ở não, tim, tụy, tế bào đơn nhân, tế bào lympho hoạt hóa và da còn chưa biết mặc dù vitamin D có tác dụng chống tăng sinh và hỗ trợ biệt hóa mạnh.

Hiện nay rất ít chứng cứ cho thấy thiếu hụt vitamin D dẫn đến các rối loạn lớn ở các cơ quan và hệ thống tế bào nêu trên. Khả năng thiếu hụt vitamin D có thể kết hợp với tăng nguy cơ bị ung thư đại tràng, vú và tuyến tiền liệt đã được đề xuất từ chứng cứ dịch tễ học từ người sống ở vùng cao, có nhưng chứng cứ hiện nay còn quá hạn chế để chỉ ra dứt khoát là thiếu vitamin D là một nguy cơ gây ung thư.

Hiện nay có nhiều dạng và thuốc tương tự vitamin D. Lựa chọn dùng thuốc nào phụ thuộc vào nguyên nhân của bệnh và đặc tính của thuốc. Colecalciferol và ergocalciferol thường được coi có hiệu lực bằng nhau, có khởi đầu tác dụng chậm, và thời gian tác dụng tương đối dài, thường được dùng để dự phòng thiếu vitamin D do dinh dưỡng.

Khi thiếu vitamin D do kém hấp thu ở ruột hoặc do bệnh gan mạn tính, cần phải dùng vitamin D liều cao có tác dụng dược lý như calciferol phải dùng tới 1 mg/ngày (40 000 đv/ ngày) nên dễ có nguy cơ nhiễm độc vitamin D. Các thuốc tương tự vitamin D mới thường thay thế ergocalciferol khi phải dùng liều dược lý.

Dược động học:
Hấp thu: Vitamin D và các thuốc tương tự được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa nếu hấp thu mỡ bình thường. Các vitamin D2 và D3 đều được hấp thu từ ruột non, vitamin D3  có thể được hấp thu tốt hơn.

Mật cần thiết cho hấp thu vitamin D ở ruột. Vì vitamin D tan trong lipid nên được tập trung trong vi thể dưỡng chấp, và được hấp thu theo hệ bạch huyết. Xấp xỉ 80% lượng vitamin D dùng theo đường uống được hấp thu theo cơ chế này. Hiện nay chưa rõ tuổi già có làm thay đổi hấp thu sinh lý vitamin D ở đường tiêu hóa không.

Nồng độ bình thường của 25-hydroxyvitamin D (các chất chuyển hóa của ergocalciferol và colecalciferol ở gan) trong huyết tương dao động từ 8 – 80 nanogam/ml. Nồng độ dưới 11 nanogam/ml được coi là thiếu hụt vitamin D ở trẻ sơ sinh, trẻ bú mẹ và trẻ em ít tuổi.

Tuy nồng độ cần thiết để duy trì chuyển hóa bình thường calci và duy trì khối xương tốt nhất ở trẻ lớn và người trung niên còn chưa biết đầy đủ, nhưng đối với người cao tuổi có thể cần phải tăng lượng vitamin D đưa vào cơ thể để đạt được mục tiêu trên.

Sau khi uống calcifediol, nồng độ đỉnh của nó trong huyết thanh đạt được trong vòng 4 giờ.
Sau khi uống hoặc tiêm bắp ergocalciferol, tác dụng tăng calci huyết bắt đầu từ 10 – 24 giờ; tác dụng tăng calci huyết cao nhất vào khoảng 4 tuần sau khi cho hàng ngày một liều cố định và tác dụng của thuốc có thể kéo dài 2 tháng hoặc hơn.

Sau khi uống calcitriol, mất khoảng 2 giờ trước khi tăng hấp thu calci ở đường tiêu hóa. Tác dụng tăng calci huyết cao nhất khoảng 10 giờ và thời gian tác dụng của calcitriol là 3 – 5 ngày.

Sau khi uống dihydrotachysterol, calci tăng trong huyết thanh vài giờ sau và tăng cao nhất khoảng 2 tuần sau khi cho hàng ngày một liều cố định và khoảng một tuần sau khi cho một liều tấn công tiếp theo liều duy trì hàng ngày. Thời gian tác dụng của dihydrotachysterol khoảng 2 tuần.

Sau khi uống doxercalciferol hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch doxercalciferol, chất này được CYP27 ở gan hoạt hóa thành 1,25-dihydroxyergocalciferol    (1,25-dihydroxyvitamin D2)    là
chất chuyển hóa chính thông qua cytochrom P450  (CYP) isozym 27 ở gan. Hoạt hóa doxercalciferol không cần thận tham gia.

Ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh 1,25-dihydroxyergocalciferol trong máu đạt được trong vòng 11 – 12 giờ sau khi uống nhiều  liều lặp lại 5 – 15 microgam doxercalciferol. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn 5 microgam doxercalciferol, nồng độ đỉnh 1,25-dihydroxyergocalciferol trong máu đạt được trong vòng 8 giờ.

Sau khi uống paricalcitol (0,24 microgam/kg ở người khỏe mạnh), nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 630 picogam/ml đạt được trong vòng 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối 72%. Thức ăn làm chậm nồng độ thuốc đạt đỉnh (khoảng 2 giờ), nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của paricalcitol uống.

Khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp paricalcitol (0,24 microgam/kg ở người suy thận mạn), sau 5 phút đạt nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (khoảng 1850 picogam/ml).
Thẩm phân máu không tác động đến nồng độ paricalcitol trong huyết tương.

Phân bố: Sau khi hấp thu, ergocalciferol và colecalciferol vào máu thông qua vi thể dưỡng chấp của bạch mạch và sau đó kết hợp chủ yếu với một alpha-globulin đặc biệt (protein gắn vitamin D). Các chất chuyển hóa (hydroxyl hóa) của ergocalciferol và colecalciferol cũng tuần hoàn trong máu kết hợp với cùng alpha-globulin. 25-hydroxylergocalciferol và 25-hydroxylcolecalciferol được dự trữ ở mỡ và cơ trong một thời gian dài.

Khi vitamin D vào tuần hoàn toàn thân từ bạch mạch thông qua ống ngực hoặc từ da, vitamin D sẽ tích lũy ở gan trong vòng vài giờ. 25-hydroxyergocalciferol có thể được phân bố vào sữa sau khi dùng liều cao ergocalciferol; chưa biết calcifediol, calcitriol, hoặc paricalcitol có được phân bố vào sữa hay không.

Đào thải: Ở gan,  ergocalciferol và  colecalciferol được  hydroxyl hóa ở ty lạp thể thành 25-hydroxyergocalciferol và 25-hydroxycolecalciferol (calcifediol) tương ứng. Các hợp chất này lại hydroxyl hóa ở thận nhờ enzym vitamin D 1-hydroxylase để tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính 1,25-dihydroxyergocalciferol và 1,25-dihydroxycolecalciferol (calcitriol) tương ứng.

Nửa đời của các chất chuyển hóa 25-hydroxy trong máu khoảng từ 10  ngày đến 3 tuần và nửa đời của các chất chuyển hóa 1,25-hydroxy khoảng 4 – 6 giờ. Tiếp tục chuyển hóa thêm ở thận để tạo thành các dẫn chất 1,24,25-trihydroxy.

Trong số các thuốc tương tự tổng hợp, alphacalcidol, dihydrotachysterol và doxercalciferol được chuyển trực tiếp ở gan thành các chất chuyển hóa có hoạt tính (calcitriol, 25-hydroxydihydrotachysterol và 1,25-dihydroxyergocalciferol tương ứng).

Sau khi uống paricalcitol, thuốc chuyển hóa mạnh. In vitro cho thấy paricalcitol được chuyển hóa nhờ các enzym ở gan và không ở gan, bao gồm cytochrom P450 (CYP) isozym 24.3A4. và uridin diphosphat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A4.

Sau khi uống paricalcitol ở người có bệnh thận mạn, nửa đời trung bình là 17 – 20 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch paricalcitol với liều dao động từ 0,04 – 0,24 microgam/kg, nồng độ thuốc giảm nhanh trong 2 giờ đầu, tiếp theo là đào thải theo log-tuyến tính với nửa đời trung bình khoảng 14 – 15 giờ. Paricalcitol đào thải chủ yếu qua mật và phân.

Paricalcitol không loại bỏ được bằng thẩm phân máu.
Các hợp chất vitamin D và các chất chuyển hóa chủ yếu đào thải qua mật và phân, chỉ một lượng nhỏ qua nước tiểu. Một ít qua tuần hoàn ruột gan nhưng có vai trò không đáng kể vào cơ chế duy trì vitamin D.

Loãng xương sau mãn kinh.
Loạn dưỡng xương do thận ở bệnh nhân bị suy thận mãn, đặc biệt ở bệnh nhân làm thẩm phân máu. Thiểu năng tuyến cận giáp sau phẫu thuật.
Thiểu năng tuyến cận giáp nguyên phát.
Thiểu năng tuyến cận giáp giả. Còi xương đáp ứng với vitamin D.
Còi xương kháng với vitamin D, kèm theo giảm phosphate huyết.

Calcitriol, một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D3, bình thường được tạo thành ở thận từ một tiền chất của nó là 25-hydroxycholecalciferol (25-HCC). Bình thường, lượng chất này được hình thành mỗi ngày là 0,5-1,0mcg, và tăng nhiều hơn trong giai đoạn mà sự tạo xương tăng cao (chẳng hạn trong giai đoạn tăng trưởng hoặc lúc có thai). Calcitriol làm thuận lợi cho sự hấp thu calci ở ruột và điều tiết sự khoáng hóa xương.