Haicneal

Tại chỗ (Bệnh nấm):
Kem: Điều trị nấm ở da và niêm mạc (do nấm da toàn thân, nấm da đùi, nấm loang (tinea versicolor), Candida ở miệng, viêm da bã nhờn).
Tạo bọt, gel: Viêm da bã nhờn.
Nước gội đầu: Gầu, viêm da bã nhờn, tinea vuiolor.

Toàn thân:
Bệnh nấm: Nhiễm nấm toàn thân bao gồm nhiễm Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, nhưng các thuốc chống nấm khác thường được ưa dùng hơn.

Bệnh nấm ở da nặng, dai dẳng, không đáp ứng với thuốc bôi ngoài và các thuốc chống nấm khác (như griseofulvin) và viêm nang lông do Malasseria kháng fluconazol, terbinefin hoặc itraconazol hoặc ở người bệnh không dung nạp các thuốc đó khi dùng lâu dài. Bệnh nấm candida mạn tính ở da, niêm mạc, miệng – hầu kháng fluconazol hoặc itraconazol hoặc không dung nạp được các thuốc đó.

Bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc – da và Leishmania nội tạng: Ketoconazol không được khuyến cáo làm thuốc được chọn đầu tiên. Ung thư tuyến tiền liệt tái phát giai đoạn IV; chỉ định bổ sung trong điều trị cấp hội chứng đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt.
Tăng calci huyết ở người lớn bị bệnh sarcoid.

Ketoconazol là một thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm imidazol. Thuốc thường có tác dụng kìm hãm nấm ở nồng độ đạt được trong lâm sàng nhưng thuốc cũng có thể diệt nấm ở nồng độ cao sau khi ủ kéo dài hoặc trên nấm rất nhạy cảm.

Cũng như các dẫn chất azol chống nấm khác, ketoconazol ức chế hoạt tính của cytochrom P450 là hệ enzym cần thiết cho quá trình khử methyl các 14 alpha-methyl-sterol (thí dụ lanosterol) thành ergosterol là sterol chính của màng tế bào nấm, lượng ergosterol bị giảm sẽ làm thay đổi tính thấm và chức năng của màng tế bào.

Tác dụng diệt nấm của ketoconazol ở nồng độ cao có thể là do tác dụng hóa lý trực tiếp của thuốc trên màng tế bào nấm. In vitro, ketoconazol nồng độ thấp bằng 0,01 microgam/ml đã ngăn Candida albicans hình thành giả sợi nấm (pseudohyphae).

Tác dụng này làm tăng khả năng nấm dễ bị thực bào khi cho thêm bạch cầu đa nhân vào môi trường cấy vì bạch cầu có khả năng thực bào dễ hơn ở pha nấm men (yeastphase) so với pha thể sợi nấm (mycelium).

Tác dụng của ketoconazol đối với tổng hợp steroid ở người cần nghiên cứu thêm vì thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp các steroid tuyến thượng thận và testosteron in vitro và in vivo. Ketoconazol ức chế tổng hợp steroid chủ yếu bằng ngăn cản một số hệ enzym
P450 (như 11 beta-hydroxylase, C-17, 20-lyase, enzym tách chuỗi bên của cholesterol).

Liều thông thường (thí dụ 200 – 400 mg/ngày) ketoconazol đã ức chế tinh hoàn tạm thời (trong 2 – 12 giờ) tổng hợp testosteron. Nồng độ LH (Luteinizing hormone còn gọi là gonadotropin B) huyết thanh có thể tăng bù.

Liều 800 – 2 100 mg/ngày có tác dụng kéo dài hơn đối với tổng hợp testosteron. Trong một nghiên cứu ở nam dùng các liều cao như vậy,  30% người bệnh dùng liều 800 mg/ngày đã có nồng     độ testosteron huyết thanh suốt ngày ở mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl), còn tất cả các bệnh nhân dùng liều 1 200 mg/ngày đều có mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl). Giảm tinh trùng, giảm dục tính, và liệt dương thường xảy ra, nhưng hiếm xảy ra vô tinh trùng.

Ketoconazol tùy theo liều dùng cũng ức chế tổng hợp cortisol ở người có chức năng tuyến thượng thận bình thường và ở người có hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận).

Người dùng ketoconazol, đặc biệt dùng liều cao (trên 400 mg/ ngày) hoặc chia thành nhiều liều trong ngày ít nhất có vỏ tuyến thượng thận đáp ứng với kích thích của ACTH (corticotropin) bị giảm tạm thời và nước tiểu không có cortisol, nồng độ cortisol huyết thanh có thể bị giảm.

Ketoconazol là thuốc chống nấm có phổ rộng, tác dụng trên nhiều loại nấm gây bệnh như Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes và T. rubrum, một vài chủng Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans và Sporothrix schenckii.

Thuốc còn tác dụng trên một vài vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus, S. epidermidis, enterococci, Nocardia và Actinomadura.

Tuy ý nghĩa lâm sàng còn chưa rõ, ketoconazol có một số hoạt tính in vitro chống lại virus Herpes simplex typ 1 và 2 (HSV-1 và -2). Ngoài ra, có một số rất ít nghiên cứu in vitro cho thấy ketoconazol có thể có một vài hoạt tính chống lại một số nguyên sinh, bao gồm Acanthamoeba và Leishmania và cũng có một số hoạt tính chống lại Plasmodiun falciparum nhạy cảm và kháng cloroquin.

Kháng thuốc: Một số chủng Candida albicans kháng ketoconazol đã được phân lập ở một số người bệnh dùng thuốc. C. albicans kháng ketoconazol cũng có thể kháng chéo với các thuốc chống nấm azol khác (thí dụ fluconazol, itraconazol).

Ketoconazol trong điều trị nấm:
Ketoconazol đã từng được dùng để điều trị (tại chỗ và uống) một số nấm nhạy cảm nhưng hiện nay các thuốc chống nấm khác được ưa dùng hơn, thí dụ đối với nấm Blastomyces dermatitidis, amphotericin  B  tiêm  tĩnh  mạch  và  itraconazol  được  chọn làm thuốc hàng đầu; nấm  Candida  albicans,  thường  khuyến  cáo dùng fluconazol, itraconazol hoặc voriconazol; nấm màu (Chromomycosis) do Phiadophora spp., dùng flucytosin đơn hoặc phối hợp với amphotericin B, itraconazol thường được chọn; nấm Histoplasma capsulatum, amphotericin B tiêm tĩnh mạch hoặc itraconazol uống là thuốc lựa chọn hàng đầu.

Nhiễm nấm Paracoccidioides brasiliensis, thuốc hàng đầu là amphotericin B tiêm tĩnh mạch hoặc itraconazol.
Nhiễm nấm Sporothrix schenckii, itraconazol uống được lựa chọn đầu tiên.

Đối với các chỉ định trên, itraconazol đã thay thế ketoconazol,  tuy đắt hơn nhưng không gây độc cho gan và không ức chế corticosteroid như ketoconazol. Ngoài ra, ketoconazol đáp ứng chậm với điều trị nên ketoconazol không phù hợp để điều trị bệnh nấm nặng và diễn biến nhanh.
Ketoconazol uống phối hợp với các thuốc kháng khuẩn bôi tại chỗ (như miconazol, neomycin, metronidazol…) đã được dùng để điều trị viêm giác mạc do Acanthamoeba.

Chưa xác định được liều hiệu quả tối đa, nhưng thường cần phải điều trị tại chỗ và toàn thân kéo dài cùng với nhiều thuốc kháng khuẩn, kèm theo phẫu thuật (như tạo hình giác mạc sâu).

Ketoconazol uống cũng đã được dùng (liều 400 – 600 mg/ngày trong 4 – 8 tuần) để điều trị bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc  da hoặc Leishmania nội tạng nhưng thuốc không được khuyến cáo chọn làm thuốc đầu tiên.

Do tính chất ức chế tổng hợp steroid tinh hoàn và tuyến thượng thận, ketoconazol đã được dùng để điều trị carcinoma tuyến tiền liệt hoặc như một thuốc bổ sung trong điều trị bệnh đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt với liều 400 mg cách     8 giờ/lần. Phải theo dõi nguy cơ nhiễm độc khi dùng liều cao.

Ketoconazol uống cũng đã từng được dùng có hiệu quả để điều trị tạm thời hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận) do adenoma tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc do các u lạc chỗ tiết corticotropin với liều tới 1 200 mg/ngày.

Ketoconazol đã được dùng cho một số (hạn chế) người cao tuổi (từ 75 tuổi trở nên) để điều trị hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin và có thể dùng điều trị thay thế cho người không dung nạp được phẫu thuật.

Ketoconazol uống cũng đã được dùng có hiệu quả để điều trị tạm thời tăng calci huyết do bệnh sarcoid ở người lớn. Do ức chế cạnh tranh tổng hợp 1,25-dihydroxy vitamin D, ketoconazol có thể làm giảm nồng độ vitamin tăng cao trong huyết thanh, nên có thể góp phần làm giảm tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Ketoconazol làm giảm 1,25-dihydroxy vitamin D trong huyết tương tùy theo liều dùng, ở người khỏe mạnh và ở người tăng calci huyết do cường cận giáp tiên phát.

Tuy vậy, ketoconazol thường làm giảm nồng độ vitamin trong huyết thanh và đã làm giảm nồng độ calci huyết ở một số nhưng không phải tất cả bệnh nhân bị tăng calci huyết do bệnh sarcoid.
Ngoài ra, khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, tăng calci huyết có thể trở lại vì tăng nồng độ 1,25-dihydroxy vitamin D huyết thanh.

Thường corticosteroid được chọn làm thuốc đầu tiên để điều trị tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Ketoconazol được coi là thuốc thay thế khi người bệnh điều trị bằng corticosteroid không đỡ hoặc không dung nạp được.

Ketoconazol cũng đã được dùng để điều trị ở một số người bệnh bị chứng rậm lông và ở trẻ nam bị dậy thì sớm. Điều trị đạt được một số kết quả, nhưng cần phải nghiên cứu thêm điều trị rậm lông ở nữ, thường kết hợp với một kháng androgen (ví dụ như cyproteron). Liều ketoconazol thường dùng cho nữ là  300  mg/ngày  hoặc  400 mg/ngày với kết quả điều trị thất thường.

Dược động học
Ketoconazol hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa, tốt nhất là ở pH acid. Ở người lớn khỏe mạnh lúc đói sinh khả dụng của thuốc uống ở dạng viên nén thông thường hay hỗn dịch là tương tự, nhưng ở dạng dung dịch thì hơi cao hơn.

Sau khi uống, thuốc hòa tan trong dịch dạ dày và chuyển thành dạng muối hydroclorid rồi được hấp thu ở dạ dày. Sinh khả dụng của thuốc uống phụ thuộc vào pH dạ dày, pH tăng sẽ làm giảm hấp thu thuốc, do đó nếu dùng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày sẽ làm giảm hấp thu ketoconazol.

Ảnh hưởng của thức ăn đối với tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ở dạ dày còn chưa được xác định rõ, tuy nhiên nhà sản xuất cho rằng dùng ketoconazol với thức ăn sẽ làm tăng mức độ hấp thu thuốc và làm cho nồng độ thuốc trong huyết tương đậm đặc hơn, đó là do thức ăn làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của thuốc.

Nồng độ thuốc tối đa khoảng 3,5 microgam/ml trong huyết tương đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống 200 mg. Thuốc hấp thu toàn thân sau khi bôi tại chỗ hoặc sau khi đặt thuốc vào âm đạo ở người khỏe mạnh. Có sự khác nhau nhiều về tốc độ và mức độ hấp thu giữa những người bệnh.

Ketoconazol phân bố vào các dịch màng hoạt dịch, nước bọt, mật, nước tiểu, sữa, ráy tai có chất bã nhờn ở người lớn. Ở chuột cống, thuốc qua được nhau thai nhưng không qua được hàng rào máu – não nên chỉ đạt một lượng không đáng kể trong dịch não tủy.

Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 84 – 99%, chủ yếu là với albumin.
Nồng độ thuốc trong huyết tương diễn biến theo kiểu 2 pha, có nửa đời xấp xỉ 2 giờ ở pha đầu và xấp xỉ 8 giờ ở pha cuối. Các số liệu sơ bộ cho thấy nồng độ huyết tương và các nửa đời của ketoconazol không bị ảnh hưởng mạnh do tổn thương thận hoặc gan. Tuy vậy, cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá tác dụng của tổn thương thận hoặc gan đến dược động của ketoconazol.

Ketoconazol chuyển hóa một phần ở gan tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính qua quá trình oxy hóa và thoái giáng vòng imidazol và piperazin, quá trình O-dealkyl oxy hóa và hydroxyl hóa nhân thơm. Con đường chính thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa là qua mật rồi vào phân.

– Nhiễm nấm ở da, tóc và móng do vi nấm ngoài da và/hoặc nấm men (nấm da cạn, nấm móng, nhiễm Candida quanh móng, lang ben, nấm da đầu, viêm nang lông do Pityrosporum, nhiễm vi nấm Candida niêm mạc và da mãn tính) mà các trường hợp nhiễm này không thể điều trị tại chỗ được do vị trí hoặc sự lan rộng của thương tổn, hoặc do nhiễm vi nấm sâu ở da, hay không đáp ứng với điều trị tại chỗ.

– Nhiễm nấm men ở đường tiêu hóa. – Nhiễm candida âm đạo tái phát, mãn tính mà không đáp ứng với điều trị tại chỗ.

– Nhiễm nấm nội tạng như nhiễm Candida nội tạng, nhiễm Paracoccidioides, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces. – Ðiều trị dự phòng cho những bệnh nhân giảm sút cơ chế đề kháng (do di truyền, do bệnh lý, hoặc do thuốc) với nguy cơ gia tăng các nhiễm vi nấm.

Ketoconazole không thâm nhập tốt vào hệ thần kinh trung ương, vì vậy không nên điều trị viêm màng não do nấm bằng ketoconazole đường uống.

Ketoconazol viên là một dẫn xuất dioxolane imidazol tổng hợp có hoạt tính diệt nấm hoặc kìm nấm đối với vi nấm ngoài da nấm men (Candida, pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), các nấm nhị độ và các eumycetes.

Kém nhạy cảm hơn là các chủng Aspergillus, Sporothrix schenckii, một số Dematiaceae, các chủng Mucor và các phycomycetes khác ngoại trừ Entomophthorales. Ketoconazol ức chế sự sinh tổng hợp ergosterol ở nấm và làm thay đổi các thành phần lipid khác ở màng tế bào vi nấm. Cho đến nay người ta chưa thấy có sự phát sinh đề kháng thuốc trong lúc điều trị bằng ketoconazol.