Thuốc Vitamin D Và Các Thuốc Tương Tự

Thuốc Vitamin D Và Các Thuốc Tương Tự là gì | Dạng thuốc| Chỉ định | Liều dùng | Quá liều | Chống chỉ định | Tác dụng phụ | Lưu ý | Tương tác | Dược lý Dược động học | Bảo quản | Quy chế

Dưới đây là thông tin được biên tập lại từ thông tin thuốc Vitamin D Và Các Thuốc Tương Tự có trong Dược thư Quốc Gia Việt Nam mới nhất. Nội dung tham khảo này dành cho chuyên gia, những người có hiểu biết về y khoa.

Thông tin chung

Thuốc Vitamin D Và Các Thuốc Tương Tự (Vitamin D and analogues - A11C C01 (Ergocalciferol); A11C C02 (Dihydrotachysterol); A11C C03 (Alfacalcidol); A11C C04; D05A X03 (Calcitriol); A11C C05 (Colecalciferol); A11C C06 (Calcifediol); H05BX02 (Paricalcitol)) là Vitamin hòa tan trong mỡ Thuốc có thành phần hoạt chất chính là Vitamin D và các thuốc tương tự và được đóng gói dưới dạng Một đơn vị quốc tế vitamin D có 25 nanogam ergocalciferol hay colecalciferol, nghĩa là 1 mg colecalciferol hoặc ergocalciferol tương đương với 40 000 đơn vị quốc tế vitamin D. Ergocalciferol:Nang: 1,25 mg (Drisdol).Dung dịch uống: 0,2 mg/ml (Calciferol, Drisdol).0,01 mg/giọt (Sterogyl); 15 mg/1,5 ml (Sterogyl 15A và Sterogyl 15H).Viên nén: 1,25 mg (Calciferol).Dung dịch để tiêm bắp: 12,5 mg/ml (Calciferol). 15 mg/1,5 ml (Sterogyl 15H).ColecalciferolDung dịch uống: 7,5 microgam/giọt (Adrigyl).Dung dịch uống và tiêm bắp: 5 mg/ml (Vitamin D3 BON).Alfacalcidol:Nang: 0,25 và 1 microgam (Un - alfa). Dung dịch uống: 2 microgam/ml (Un - alfa).Dung dịch tiêm tĩnh mạch: 2 microgam/ml (Un - alfa).Calcifediol:Nang: 0,02 và 0,05 mg (Calderol).Dung dịch uống: 5 microgam/giọt (Dedrogyl).Calcitriol:Nang: 0,25 và 0,5 microgam (Rocaltrol).Dung dịch tiêm tĩnh mạch: 1 microgam/ml và 2 microgam/ml (Calcijex).Dihydrotachysterol:Nang: 0,125 mg (Hytakerol).Dung dịch uống đậm đặc: 0,2 mg/ml (DHT intensol). Viên nén: 0,125; 0,2 và 0,4 mg (DHT).

Dạng thuốc và hàm lượng

Một đơn vị quốc tế vitamin D có 25 nanogam ergocalciferol hay colecalciferol, nghĩa là 1 mg colecalciferol hoặc ergocalciferol tương đương với 40 000 đơn vị quốc tế vitamin D. Ergocalciferol:Nang: 1,25 mg (Drisdol).Dung dịch uống: 0,2 mg/ml (Calciferol, Drisdol).0,01 mg/giọt (Sterogyl); 15 mg/1,5 ml (Sterogyl 15A và Sterogyl 15H).Viên nén: 1,25 mg (Calciferol).Dung dịch để tiêm bắp: 12,5 mg/ml (Calciferol). 15 mg/1,5 ml (Sterogyl 15H).ColecalciferolDung dịch uống: 7,5 microgam/giọt (Adrigyl).Dung dịch uống và tiêm bắp: 5 mg/ml (Vitamin D3 BON).Alfacalcidol:Nang: 0,25 và 1 microgam (Un - alfa). Dung dịch uống: 2 microgam/ml (Un - alfa).Dung dịch tiêm tĩnh mạch: 2 microgam/ml (Un - alfa).Calcifediol:Nang: 0,02 và 0,05 mg (Calderol).Dung dịch uống: 5 microgam/giọt (Dedrogyl).Calcitriol:Nang: 0,25 và 0,5 microgam (Rocaltrol).Dung dịch tiêm tĩnh mạch: 1 microgam/ml và 2 microgam/ml (Calcijex).Dihydrotachysterol:Nang: 0,125 mg (Hytakerol).Dung dịch uống đậm đặc: 0,2 mg/ml (DHT intensol). Viên nén: 0,125; 0,2 và 0,4 mg (DHT).

Chỉ định

Bổ sung cho khẩu phần ăn.
Còi xương hoặc nhuyễn xương do dinh dưỡng.
Giảm phosphat huyết gia đình (còi xương kháng vitamin D). Còi xương phụ thuộc vitamin D.
Loạn dưỡng xương hoặc giảm calci huyết thứ phát do bệnh thận mạn.

Còi xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống động kinh. Loãng xương do corticosteroid.
Suy cận giáp hoặc giả suy cận giáp.
Loãng xương.
Các chỉ định khác như luput thông thường, viêm khớp dạng thấp, vẩy nến: Chưa được chứng minh đầy đủ.

Liều dùng và cách dùng

Cách dùng: Các thuốc tương tự vitamin D thường uống; tuy vậy, ergocalciferol có thể tiêm bắp và calcitriol, doxercalciferol và paricalcitol có thể tiêm tĩnh mạch.
Khi tính liều lượng cho các thuốc tương tự vitamin D, phải kể đến lượng ergocalciferol và colecalciferol từ thức ăn đưa vào cơ thể.

Lượng này thay đổi tùy từng người. Phải dựa vào nguyên nhân và mức độ nặng của giảm calci-huyết để điều chỉnh liều và để duy trì nồng độ calci trong huyết thanh từ 9 – 10 mg/dl. Trong điều trị suy cận giáp, giả suy cận giáp và giảm phosphat huyết, khoảng cách giữa liều điều trị và liều nhiễm độc rất hẹp.

Tăng calci huyết có thể xảy ra với bất cứ liều điều trị nào của thuốc tương tự vitamin D nên nhất thiết phải giám sát cẩn thận calci-huyết. Trong điều trị cường cận giáp, liều doxercalciferol và paricalcitol phải điều chỉnh theo từng người bệnh phụ thuộc vào nồng độ iPTH (PTH nguyên vẹn) trong huyết thanh hoặc huyết tương, nồng độ calci huyết thanh và tích của Ca huyết thanh (mg/dl) nhân với P huyết thanh (mg/dl) (Ca x P).

Trong khi điều trị bằng thuốc tương tự vitamin D, phải cho một lượng calci thỏa đáng thông qua chế độ ăn hoặc bổ sung thêm calci; tuy nhiên, cho calci quá nhiều có thể gây tăng calci huyết.

Phải giảm liều thuốc tương tự vitamin D khi các triệu chứng tốt lên và trước khi các thông số sinh hóa và xương trở lại bình thường vì nhu cầu đối với thuốc tương tự vitamin D thường giảm khi xương lành. Đối với người bệnh liệt giường, đặc biệt trẻ em, đôi khi phải giảm liều để tránh tăng calci huyết.

Hiện nay có nhiều loại thuốc tương tự vitamin, chọn dùng thuốc nào phụ thuộc vào nguyên nhân của bệnh và đặc tính của thuốc. Để điều trị và dự phòng thiếu hụt vitamin D, ergocalciferol và colecalciferol thường được ưa dùng.

Liều lượng:
Bổ sung cho khẩu phần ăn và phòng còi xương:
Đối với trẻ bú mẹ hoàn toàn hay một phần, cho bổ sung 400 đvqt vitamin D bắt đầu vài ngày sau khi sinh; tiếp tục bổ sung suốt trong thời kỳ bú mẹ cho tới khi cai sữa và bắt đầu nuôi bằng sữa toàn phần hoặc sữa tăng cường vitamin D ngày ít nhất 1 lít.

Tất cả các trẻ nào không bú mẹ mà tiêu thụ dưới 1 lít sữa hoặc sữa tăng cường vitamin D mỗi ngày, phải bổ sung thêm 400 đvqt vitamin D mỗi ngày. Trẻ em có nguy cơ cao thiếu hụt vitamin D (như kém hấp thu mỡ, dùng thuốc chống động kinh) cần phải bổ sung vitamin D liều cao hơn để đạt được tình trạng bình thường của vitamin D.

Trẻ lớn hơn (thiếu niên), nếu hàng ngày không tiêu thụ 400 đvqt vitamin D từ sữa hoặc thức ăn tăng cường vitamin D cũng phải bổ sung thêm 400 đvqt vitamin D, nhưng hiện nay đã được khuyến cáo lại là 600 đvqt /ngày (tháng 11 năm 2010).

Hiện nay khẩu phần ăn được khuyến cáo (RDA) đối với vitamin D như sau: (theo Ban thực phẩm và dinh dưỡng Viện Y học thuộc các Viện hàn lâm quốc gia Mỹ 2010)
1 tuổi: 400 đvqt (10 microgam)
2- 70 tuổi: 600 đvqt (15 microgam)
> 70 tuổi : 800 đvqt (20 microgam)

Phụ nữ mang thai : 600 đvqt (15 microgam) Mẹ cho con bú    : 600 đvqt (15 microgam)
Hoạt tính sinh học của 40 đvqt bằng 1 microgam Ergocalciferol và colecalciferol

Còi xương hoặc nhuyễn xương do dinh dưỡng:
Dự phòng: Uống: Bổ sung cho chế độ ăn để dự phòng thiếu vitamin D ở người lớn và trẻ em: Uống 10 microgam (400 đvqt) hàng ngày. Liều có thể tăng lên 20 microgam (800 đvqt) đối với người ít phơi nắng, hoặc chế độ ăn thiếu vitamin D.

Điều trị bệnh còi xương và nhuyễn xương do dinh dưỡng: Trẻ  em và người lớn (hấp thu bình thường): 25 – 125 microgam/ngày (1000 – 5000 đvqt) trong 6 – 12 tuần. Trẻ em kém hấp thu: 250 – 625 microgam/ngày (10 000 – 25 000 đvqt). Người lớn kém hấp thu:
250 – 7500 microgam/ngày (10 000 – 300 000 đvqt).

Giảm phosphat – huyết gia đình: (Còi xương kháng vitamin D) Trẻ em: Ban đầu 1 000 – 2 000 microgam/ngày (40 000 – 80 000 đvqt) kèm bổ sung phosphat; liều hàng ngày tăng thêm 250 – 500 microgam (10 000 – 20 000 đvqt) cách nhau 3 – 4 tháng. Người lớn: 250 – 1 500 microgam/ngày (10 000 – 60 000 đvqt) kèm bổ sung phosphat.

Vì phải dùng ergocalciferol liều cao nên dễ gây nhiễm độc và  tăng calci-huyết kéo dài, nên thường dùng dihydrotachysterol và calcitriol hơn.

Còi xương phụ thuộc vitamin D: Bổ sung thêm calci
Trẻ  em: < 1 tháng tuổi: 25 microgam/ngày (1000 đvqt) trong       2 – 3 tháng; khi thấy trên X-quang xương đã lành, liều phải giảm xuống 10 microgam/ngày (400 đvqt/ngày)
Trẻ em 1 – 12 tháng tuổi: 25 – 125 microgam/ngày (1000 – 5 000 đvqt/ngày) trong 2 – 3 tháng.

Khi thấy trên X-quang xương đã lành, liều phải giảm xuống 10 microgam/ngày (400 đvqt/ngày).
Trẻ > 12 tháng tuổi: 125 – 250 microgam/ngày (5 000 – 10 000 đvqt/ngày) trong 2 – 3 tháng). Khi trên X-quang xương đã lành, phải giảm liều xuống 10 microgam/ngày (400 đvqt/ngày).
Người lớn: 250 microgam – 1,5 mg (10 000 – 60 000đvqt/ngày); có thể cần đến liều cao tới 12,5 mg/ngày.

Suy cận giáp: Trẻ em: 1,25 – 5 mg/ngày (50 000 – 200 000 đvqt) kèm bổ sung calci. Người  lớn: 625 microgam – 5 mg/ngày (25 000 – 200 000 đvqt) kèm bổ sung calci.
Thiếu vitamin D kết hợp với bệnh thận mạn (giai đoạn 3: GFR
30 – 59 ml/phút – giai đoạn 4: GFR 15 – 29 ml/phút), mức 25-hydroxyvitamin D huyết thanh [25-(OH)D] < 30 mg/ml.

Nồng độ 25(OH)D huyết thanh 16 – 30 mg/ml:
Trẻ em: 2 000 đvqt hàng ngày trong 3 tháng hoặc 50 000 đvqt cách nhau 1 tháng trong 3 tháng. Người lớn: 50 000 đvqt cách nhau 1 tháng trong 6 tháng.

Nồng độ 25-(OH)D huyết thanh 5 – 15 mg/ml:
Trẻ em: 4 000 đvqt mỗi ngày trong 12 tuần hoặc 50 000 đvqt cách nhau 2 tuần trong 12 tuần. Người lớn: 50 000 đvqt /tuần trong 4 tuần, tiếp theo mỗi tháng một lần, trong 2 tháng.

Nồng độ 25-(OH)D huyết thanh < 5 mg/ml:
Trẻ em: 8 000 đvqt/ngày trong 4 tuần, tiếp theo là 4 000 đvqt/ngày trong 2 tháng hoặc 50 000 đvqt/tuần, trong 4 tuần, tiếp theo là 50 000 đvqt, 2 lần/tháng trong 2 tháng. Người lớn: 50 000 đvqt/tuần trong 12 tuần, sau đó mỗi tháng một lần trong 3 tháng.

Điều chỉnh liều: Giám sát 25(OH)D, nồng độ Ca và P huyết thanh. Nếu calci huyết >10,2 mg/dl hoặc nồng độ 25-(OH)D bình thường, phải ngừng điều trị. Nếu P huyết thanh vượt quá giới hạn cao theo tuổi hoặc 4,6 mg/dl (người lớn), bắt đầu cho liệu pháp liên kết phosphat.

Loãng xương hay nhuyễn xương do dùng thuốc chống động kinh lâu dài: Uống 1 000 đvqt/ngày.
Loãng xương do dùng corticosteroid: Uống 50 000 đvqt 3 lần mỗi tuần.
Loãng xương: Uống 25 – 250 microgam/ngày, phối hợp với calci và fluorid.

Alfacalcidol
Cường cận giáp thứ phát:
Người bệnh chưa phải thẩm phân: Người lớn: Ban đầu: Uống 0,25 microgam/ngày uống 1 lần trong 2 tháng, liều có thể tăng thêm 0,25 microgam/ngày cách nhau 2 tháng khi cần. Liều duy trì: Uống 0,5 – 1 microgam/ngày.

Ghi chú: Phải giám sát hàng tháng nồng độ Ca và P trong huyết thanh. Calci bổ sung không được quá 500 mg calci nguyên tố mỗi ngày. Nếu tăng calci huyết, phải giảm 50% liều và phải ngừng bổ sung calci cho tới khi nồng độ calci trở về bình thường.

Người bệnh thẩm phân: Ban đầu, uống 1 microgam/ngày trong 4 tuần; tăng thêm 0,5 microgam/ngày cách nhau 2 đến 4 tuần khi cần, cho tới 1 – 2 microgam/ngày. Trong một số ít trường hợp, phải cần tới liều tối đa 3 microgam/ngày. Liều duy trì: Uống: 0,25 – 1 microgam/ngày.

Ghi chú: Phải giám sát nồng độ calci huyết thanh hàng tuần và ít nhất 2 lần một tuần trong thời gian điều chỉnh liều. Nếu thấy tăng calci huyết, phải ngừng thuốc cho tới khi nồng độ calci trở lại bình thường.

Dạng tiêm: Người lớn: Ban đầu, tiêm tĩnh mạch 1 microgam cho mỗi lần thẩm phân, 2 – 3 lần/tuần, liều có thể tăng thêm cách nhau 1 tuần 1 microgam cho mỗi lần thẩm phân khi cần, cho tới 12 microgam một tuần. Tổng thời gian điều chỉnh liều không được vượt quá 6 tuần. Liều duy trì: Tiêm tĩnh mạch 6 microgam/tuần. Liều có thể dao động từ 1,5 – 12 microgam/tuần.

Ghi chú: Giám sát nồng độ calci và P huyết thanh cách 2 tuần 1 lần. Nếu tăng calci huyết, phải ngừng thuốc.
Trẻ em từ 2 – 17 tuổi: Làm thẩm phân: 10 – 20 nanogam/kg, uống hàng ngày (hạn chế phosphat trong chế độ ăn, dùng calci carbonat để liên kết với phosphat).

Người bệnh chưa làm thẩm phân: (1 tháng – 14 tuổi) liều đầu tiên 1 microgam, mỗi tuần uống 3 lần, các liều sau phải dựa vào nồng độ PTH huyết thanh (phạm vi dao động từ 0,5 – 3 microgam mỗi tuần uống 2 – 3 lần).

Còi xương phụ thuộc vitamin D: uống 0,75 – 1 microgam/ngày trong khoảng 2 năm.
Còi xương kháng vitamin D: 2 – 24 microgam/ngày. Liều thấp 1 microgam/ngày uống hàng ngày hoặc cách 1 ngày cũng hiệu quả. Các trường hợp này thường không đáp ứng với liều cao phosphat và vitamin D (ergocalciferol hoặc colecalciferol)
Suy gan: Nên dùng calcifediol hoặc calcitriol vì không cần phải hydroxyl hóa ở gan.

Calcifediol: Hiện nay không có trên thị trường.
Loạn dưỡng xương do thận:
Người lớn: Bắt đầu uống 300 – 350 microgam (0,3 – 0,35 mg) mỗi tuần, uống 1 lần hoặc chia ra cứ hai ngày 1 lần. Nếu cần, liều có thể tăng lên, cách nhau 4 tuần.

Đa số người bệnh đáp ứng với liều 50 – 100 microgam (0,05 – 0,1 mg) mỗi ngày hoặc 100 – 200 microgam (0,1 – 0,2 mg) uống cách nhật; liều thấp 20 microgam (0,02 mg) có thể đủ cho người bệnh có nồng độ calci huyết thanh bình thường. Trẻ em: Cho tới 2 tuổi, uống 20 – 50 microgam/ngày (0,02 – 0,05 mg/ngày).

Từ 2 – 10 tuổi, uống 50 microgam/ngày (0,05 mg/ngày). Nếu suy cận giáp: Trẻ em < 10 tuổi, có thể cần liều 3 – 6 microgam/ kg/ngày. Trẻ em từ 10 tuổi hoặc hơn: Xem liều người lớn.
Còi xương hay nhuyễn xương do dùng thuốc chống động kinh lâu dài: Người lớn: Uống 5 – 25 microgam/ngày (200 – 1 000 đvqt).

Trẻ em: 5 – 20 microgam/ngày (200 – 800 đvqt).
Loãng xương do dùng corticosteroid: 40 microgam/ngày. Trẻ em: bổ sung calci thỏa đáng (800 – 1500 mg mỗi ngày) và vitamin D (ít nhất 400 đvqt dưới dạng ergocalciferol thông qua chế độ ăn và bổ sung).

Calcitriol
Điều trị giảm calci huyết ở người bị bệnh thận mạn :
Bệnh thận mạn giai đoạn 3 (Tỷ lệ lọc cầu thận GFR 30 – 59 ml/ phút): Người lớn: Uống 0,25 microgam/ngày. Điều trị chỉ được bắt đầu khi nồng độ 25(OH)D trong huyết thanh > 30 nanogam/ml, iPTH huyết thanh > 70 picogam/ml, calci huyết thanh < 9,5 mg/dl và P huyết thanh < 4,6 mg/dl.

Bệnh thận mạn giai đoạn 4 (GFR 15 – 29 ml/phút: nặng): Uống 0,25 microgam/ngày. Chỉ bắt đầu điều trị khi 25(OH)D huyết thanh > 30 nanogam/ml, iPTH huyết thanh > 110 picogam/ml, calci huyết thanh < 9,5 mg/dl, P huyết thanh < 4,6 mg/dl.

Bệnh thận mạn giai đoạn 5 (GFR < 15 ml/phút/1,73 m2, suy thận): Thẩm phân màng bụng: Uống ban đầu 0,5 – 1 microgam, 2 – 3 lần mỗi tuần hoặc 0,25 microgam/ngày.

Thẩm phân máu: Ghi chú: Các liều khởi đầu sau đây dựa vào nồng độ PTH trong huyết tương và nồng độ Ca trong huyết thanh của người bệnh, cùng với phosphor huyết thanh < 5,5 mg/dl và tích của nồng độ Ca x P < 5,5. Điều chỉnh liều dựa trên phosphor, calci và PTH huyết thanh. Tiêm tĩnh mạch gián đoạn hiệu quả hơn uống hàng ngày.

PTH huyết tương 300 – 600 picogam/ml và calci huyết thanh < 9,5 mg/dl : Uống, tiêm tĩnh mạch: 0,5 – 1,5 microgam.
PTH huyết tương 600 – 1000 picogam/ml và calci huyết thanh < 9,5 mg/dl : Uống 1 – 4 microgam. Tiêm tĩnh mạch: 1 – 3 microgam. PTH > 1000 picogam/ml và calci huyết thanh < 10 mg/dl; Uống  3 – 7 microgam, tiêm tĩnh mạch: 3 – 5 microgam.

Trẻ em bị bệnh thận mạn giai đoạn 2 – 4: Uống: Nếu < 10 kg:  0,05 microgam cách hai ngày uống 1 lần. Nếu từ 10 – 20 kg: 0,1 – 0,15 microgam uống hàng ngày. Nếu > 20 kg: 0,25 microgam uống hàng ngày. Phải điều chỉnh liều dựa theo iPTH, nồng độ calci- huyết và phosphor huyết.

Loãng xương do dùng corticosteroid:
Người lớn: Uống 0,5 microgam mỗi ngày.
Loãng xương sau mãn kinh: Uống 250 nanogam, ngày uống 2 lần (giám sát nồng độ calci huyết tương và creatinin).

Paricalcitol
Dự phòng và điều trị chống cường cận giáp thứ phát: Ban đầu, tiêm tĩnh mạch nhanh 0,04 microgam/kg – 0,1 microgam/kg (2,8 microgam tới 7 microgam) cách 2 ngày 1 lần, không nhiều lần hơn, vào bất cứ lúc nào trong khi làm thẩm phân.

Liều duy trì: Tiêm tĩnh mạch nhanh. Nếu không thấy đáp ứng thỏa đáng, có thể tăng liều khoảng từ 2 microgam đến 4 microgam cách nhau từ 2 đến 4 tuần. Nếu nồng độ calci huyết cao, hoặc tích Ca x P lớn hơn 70, phải giảm ngay liều hoặc ngừng ngay thuốc cho tới khi các thông số trở lại bình thường và lúc đó cho thuốc trở lại với liều thấp hơn.

Ghi chú: Paricalcitol phải giảm liều khi nồng độ PTH giảm đáp ứng với điều trị. Liều giảm phải tùy theo từng người bệnh như bảng sau:

Liều thông thường người lớn cao tới 0,24 microgam/kg (16,8 microgam) đã được dùng an toàn.
Liều trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn chưa được xác định.

Dihydrotachysterol
Suy cận giáp hoặc giả suy cận giáp:
Dihydrotachysterol; liều có tính chất hướng dẫn. Người lớn: l liều ban đầu: 0,8 – 2,4 mg uống ngày 1 lần trong 4 ngày. Liều duy trì: 0,2 – 1 mg uống ngày 1 lần.
Trẻ sơ sinh: 0,05 – 0,1 mg, uống ngày 1 lần.
Trẻ em: Liều ban đầu: 1 – 5 mg, uống ngày 1 lần trong 4 ngày. Liều duy trì: 0,5 – 1,5 mg, uống ngày 1 lần.

Loạn dưỡng xương do thận:
Người lớn: 0,25 – 1 mg/ngày, uống hàng ngày. Dự phòng: 0,1 – 0,25 mg uống hàng ngày. Liều duy trì: 0,2 – 1 mg/ngày. Trẻ em: uống 0,1 – 0,5 mg/ngày.

Còi xương kháng vitamin D:
Người lớn: Uống, ban đầu 0,5 – 2 mg/ngày. Liều duy trì: 0,2 – 1,5 mg/ngày.
Trẻ em: Uống, ban đầu 0,5 – 2 mg/ngày. Liều duy trì: 0,2 – 1,5 mg/ ngày
Tetani do giảm calci huyết: Phải duy trì nồng độ  calci huyết thanh 9 – 10 mg/dl. Liều có tính chất hướng dẫn: Người lớn: 0,8 – 2,4 mg, uống hàng ngày trong vài ngày. Liều duy trì 0,2 – 1 mg.
Loãng xương: Uống 0,6 mg/ngày phối hợp với calci và natri fluorid.

Doxercalciferol
Cường cận giáp do suy thận mạn: Người lớn: Suy thận mạn giai đoạn 3 hoặc 4: Liều đầu tiên, uống 1 microgam ngày 1 lần, có thể tăng thêm 0,5 microgam cách 2 tuần nếu cần, để đạt được nồng độ đích của iPTH. Liều tối đa: 3,5 microgam uống 1 lần mỗi ngày.

Cường cận giáp do suy thận, thẩm phân thận: Liều đầu uống     10 microgam, mỗi tuần uống 3 lần lúc thẩm phân. Nếu cần, tăng thêm 2,5 microgam cách nhau 8 tuần nếu iPTH không xuống thấp khoảng 50% và không đạt được nồng độ đích.

Cường cận giáp do suy thận, thẩm phân thận: Tiêm tĩnh mạch, liều đầu tiên 4 microgam tiêm tĩnh mạch nhanh cả liều, mỗi tuần 3 lần vào cuối buổi thẩm phân. Nếu cần, có thể tăng thêm 1 – 2 microgam cách nhau 8 tuần nếu iPTH không giảm thấp khoảng 50% và không đạt được nồng độ đích. Liều tối đa 18 microgam/tuần.
Trẻ em: Chưa xác định được liều và độ an toàn.

Quá liều và xử trí

Khoảng cách giữa liều điều trị và liều gây độc rất hẹp. Liều của một thuốc tương tự vitamin D để gây quá liều vitamin D thay đổi rất nhiều giữa các người bệnh. Uống hàng ngày 1,25 – 2,5 mg ergocalciferol kéo dài ở người lớn hoặc hàng ngày 25 microgam ở trẻ em có thể dẫn đến quá liều vitamin D. Calcitriol và dihydrotachysterol ít có nguy cơ gây tăng calci huyết và tích lũy thuốc ở các mô so với ergocalciferol.

Triệu chứng:
Cần thông báo cho người bệnh về những nguy hiểm và triệu chứng quá liều vitamin D. Triệu chứng sớm của tăng calci huyết gồm có: Yếu cơ, mệt mỏi, ngủ gà, đau đầu, chán ăn, khô mồm, có vị kim loại, buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, chóng mặt, ù tai, mất phối hợp động tác, phát ban, giảm trương lực cơ, đau cơ, xương. Triệu chứng muộn do hậu quả của tăng calci huyết: Vôi hóa thận, sỏi thận, tổn thương thận (đái nhiều, đái đêm, uống nhiều, nước tiểu giảm cô đặc).

Xử trí:
Phải thường xuyên định lượng nồng độ calci huyết và phải duy trì calci huyết ở mức 9 -10 mg/dl (4,5 – 5 mEq/l), không được vượt quá 11 mg/dl. Phải cho uống nhiều nước để tăng lượng nước tiểu, như vậy để ngăn tạo thành sỏi thận ở người có tăng calci niệu.

Trong khi điều trị bằng các thuốc tương tự vitamin D, phải định kỳ định lượng calci, P, Mg, nitơ urê máu (BUN) và phosphatase kiềm trong huyết thanh và nồng độ calci, phosphat trong nước tiểu 24 giờ. Nồng độ phosphatase trong huyết thanh giảm thường xảy ra trước khi tăng calci huyết ở người bị nhuyễn xương hoặc loạn dưỡng xương do thận.

Phải ngừng ngay thuốc và calci bổ sung, duy trì chế độ ăn nghèo calci, cho uống hoặc truyền dịch tĩnh mạch. Nếu cần, dùng corticosteroid hoặc thuốc lợi tiểu thải calci như furosemid và ethacrynic acid để làm giảm nồng độ calci huyết thanh. Có thể cho thẩm phân máu hoặc màng bụng

Nếu mới uống, cho rửa dạ dày hoặc gây nôn. Nếu thuốc đã qua dạ dày, cho uống dầu khoáng để thúc đẩy đào thải qua phân.

Sau khi calci huyết trở lại bình thường, có thể cho điều trị lại nếu cần với liều thấp hơn. Liệu pháp calcitriol có thể cho lại với liều uống 0,25 microgam hoặc liều tiêm tĩnh mạch 0,5 microgam thấp hơn liều trước đã gây tăng calci huyết.

Một số người bệnh suy cận giáp bị tăng calci huyết trong khi điều trị bằng ergocalciferol đáp ứng nhiều hơn với thuốc sau khi chữa khỏi tăng calci huyết. Kháng tác dụng tăng calci huyết của các thuốc tương tự vitamin D có thể xẩy ra ở người bệnh giảm magnesi huyết.

Chống chỉ định

Tác dụng phụ

Dùng vitamin D với liều không vượt quá nhu cầu sinh lý thường không độc. Tuy nhiên, có thể xảy ra quá liều vitamin D khi điều trị liều cao hoặc kéo dài hoặc khi tăng nhạy cảm với các thuốc tương tự vitamin D và sẽ dẫn đến những biểu hiện lâm sàng của tăng calci máu. Calcitriol (Biệt dược Rocaltrol) đã được dùng trong 15 năm với mọi chỉ định, tỷ lệ ADR rất hiếm (< 0,001%).

Nguy cơ tăng calci huyết và tăng phospho huyết :
Triệu chứng cấp: Chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón.
Triệu chứng mạn: Calci hóa các mô mềm, loạn dưỡng calci-hóa, rối loạn thần kinh cảm giác.
Đối với Stegoryl 15H có chứa dầu lạc nên có thể gây sốc phản vệ, mày đay

Hướng dẫn cách xử trí ADR
Nên tránh điều trị quá tích cực giảm calci huyết, vì chuyển thành tăng calci huyết còn nguy hiểm hơn. Thường xuyên xác định nồng độ calci huyết thanh, nên duy trì ở mức 9 – 10 mg/decilít (4,5 – 5 mEq/lít). Nồng độ calci huyết thanh thường không được vượt quá 11 mg/decilít.

Trong khi điều trị bằng vitamin D, cần định kỳ đo nồng độ calci, phosphat, magnesi huyết thanh, nitơ urê máu, phosphatase kiềm máu, calci và phosphat trong nước tiểu 24 giờ.
Giảm nồng độ phosphatase kiềm thường xuất hiện trước tăng calci huyết ở người nhuyễn xương hoặc loạn dưỡng xương do thận.

Nên cho uống nhiều nước hoặc truyền dịch để làm tăng thể tích nước tiểu, nhằm tránh tạo sỏi thận ở người tăng calci niệu.

Thận trọng và lưu ý

Phải hết sức thận trọng khi dùng vitamin D cho người suy thận hoặc sỏi thận, bệnh tim, hoặc xơ vữa động mạch vì nếu những người này có tăng calci huyết, nguy cơ bệnh sẽ nặng lên.

Phải thận trọng khi dùng vitamin D cho người đang dùng glycosid trợ tim vì tăng calci huyết gây loạn nhịp tim ở các người bệnh này Phải giám sát nồng độ phosphat trong huyết tương trong khi điều trị vitamin D để giảm nguy cơ calci hóa lạc chỗ.

Cũng phải giám sát đều đặn nồng độ calci huyết đặc biệt ban đầu và khi có triệu chứng nghi nhiễm độc.

Lưu ý thời kỳ mang thai

Tăng calci-huyết trong thời kỳ mang thai có thể gây dị dạng (hẹp van động mạch chủ, bệnh võng mạc và chậm phát triển tinh thần và thể lực) và suy cận giáp cho thai nhi.

Sử dụng an toàn calcifediol, calcitriol, dihydrotachysterol, paricalcitol, hoặc ergocalciferol trong thời kỳ mang thai chưa được xác định; tuy nhiên, nguy cơ đối với bà mẹ và thai nhi do không được điều trị suy cận giáp hoặc giảm phosphat huyết có thể còn lớn hơn nguy cơ do dùng các thuốc tương tự vitamin D.

Khẩu phần dinh dưỡng khuyến cáo đối với vitamin D (RDA) hiện nay là 600 đvqt (15 microgam).
Nếu khẩu phần ăn không đủ vitamin D hoặc thiếu tiếp xúc với bức xạ tử ngoại, nên bổ sung vitamin D tới liều RDA trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý thời kỳ cho con bú

Vitamin D tiết vào sữa và nồng độ vitamin D trong sữa tương quan với lượng vitamin D trong huyết thanh của trẻ bú mẹ hoàn toàn. Vì vậy, không nên dùng vitamin D với liều lớn hơn liều RDA (600 đvqt hoặc 15 microgam) cho người cho con bú.

Nên dùng vitamin D phụ thêm, nếu khẩu phần ăn không đủ vitamin D hoặc thiếu tiếp xúc với bức xạ tử ngoại. Nếu bà mẹ dùng vitamin D liều dược lý, phải giám sát chặt chẽ tăng calci huyết và các dấu hiệu nhiễm độc vitamin D ở trẻ bú mẹ.

Tương tác thuốc

Không nên điều trị đồng thời vitamin D với cholestyramin hoặc colestipol hydroclorid, vì có thể dẫn đến giảm hấp thu vitamin D ở ruột.

Sử dụng dầu khoáng quá mức có thể cản trở hấp thu vitamin D ở ruột. Điều trị đồng thời vitamin D với thuốc lợi niệu thiazid cho những người suy cận giáp có thể dẫn đến tăng calci huyết. Trong trường hợp đó cần phải giảm liều vitamin D hoặc ngừng dùng vitamin D tạm thời.

Dùng lợi tiểu thiazid ở những người suy cận giáp gây tăng calci huyết có lẽ là do tăng giải phóng calci từ xương.

Không nên dùng đồng thời vitamin D với phenobarbital và/ hoặc phenytoin (và có thể với những thuốc khác gây cảm ứng enzym gan) vì những thuốc này có thể làm giảm nồng độ 25-hydroxyergocalciferol và 25-hydroxycolecalciferol trong huyết tương và tăng chuyển hóa vitamin D thành những chất không có hoạt tính.

Không nên dùng đồng thời vitamin D với corticosteroid vì corticosteroid cản trở tác dụng của vitamin D.

Không nên dùng đồng thời vitamin D với các glycosid trợ tim vì độc tính của glycosid trợ tim tăng do tăng calci huyết, dẫn đến loạn nhịp tim.
Uống nang paricalcitol cùng với một thuốc ức chế mạnh cytochrom P450 CYP3A isoenzym (như

ketoconazol, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol) có thể làm tăng nồng độ paricalcitol trong huyết tương.

Dược lý và cơ chế

Thuật ngữ vitamin D dùng để chỉ một nhóm các hợp chất sterol có cấu trúc hóa học tương tự nhau và có hoạt tính phòng ngừa hydroxycolecalciferol), calcifediol (25-hydroxycolecalciferol), calcitriol (1 alpha, 25-dihydroxycolecalciferol) và dihydrotachysterol. Các chất này ở các dạng hoạt động (1,25-dihydroxyergocalciferol, 1,25-dihydroxycolecalciferol (calcitriol) và 25 hydroxydihydrotachysterol), cùng với hormon tuyến cận giáp và calcitonin điều hòa nồng độ calci trong huyết thanh.

Các thuốc tương tự vitamin D mới gồm có: Doxercalciferol, falecalcitriol, maxacalcitol và paricalcitol. Vitamin D có tác dụng duy trì nồng độ calci và phosphor bình thường trong huyết thanh bằng cách tăng hấp thu các chất khoáng này từ thức ăn ở ruột non.

Calcitriol (vitamin D được hoạt hóa) làm tăng hấp thu calci ở ruột non, nhưng chủ yếu ở tá tràng và hỗng tràng. Calcitriol cũng làm tăng hấp thu phosphor chủ yếu ở hỗng tràng và hồi tràng.

Các dạng hoạt hóa của ergocalciferol, doxercalciferol và cholecalciferol huy động calci từ xương vào máu và đẩy mạnh tái hấp thu phosphat ở ống thận và tác động trực tiếp lên các tế bào tạo xương để kích thích phát triển xương.

Các dạng hoạt hóa của ergocalciferol và colecalciferol có tác dụng ức chế ngược đối với sự tạo thành hormon cận giáp (PTH). Paricalcitol đã được chứng minh làm giảm nồng độ PTH trong huyết thanh hoặc huyết tương.

Nhu cầu hàng ngày vitamin D ở người lớn ít và có thể đáp ứng chủ yếu bằng phơi nắng và/hoặc do thức ăn. Khẩu phần ăn hàng ngày khoảng 200 – 400 đơn vị vitamin D (5 – 10 microgam colecalciferol hoặc ergocalciferol) thường được coi là đủ đối với người lớn khỏe mạnh. Nhu cầu cũng có thể cao hơn ở người ít được tiếp xúc với ánh nắng như những người cao tuổi sống trong buồng kín.

Rất ít thức ăn trong thiên nhiên chứa vitamin D. Các nguồn chứa vitamin D gồm có cá nhiều mỡ, gan và mỡ của các động vật dưới nước (như hải cẩu, gấu bắc cực), dầu gan cá thu, cá tuyết, những nguồn khác có ít vitamin D hơn, gồm bơ, trứng và gan.

Ở một số nước, sữa cho trẻ em được tăng cường vitamin D ở nồng độ 10 microgam/lít nhưng lượng vitamin D thay đổi rất nhiều trong các sản phẩm này. Quá trình nấu nướng không ảnh hưởng đến hoạt tính của vitamin D.

Thiếu vitamin D gây bệnh còi xương ở trẻ em và bệnh nhuyễn xương ở người lớn. Thiếu vitamin D làm giảm nồng độ ion calci trong máu, dẫn đến tăng PTH.

Nếu chưa xảy ra biến dạng vĩnh viễn ở xương, người lớn có khả năng hấp thu và hoạt hóa được ergocalciferol hoặc colecalciferol thì dùng các hợp chất này có thể hết hoàn toàn các dấu hiệu còi xương hoặc nhuyễn xương.

Calcitriol hoặc dihydrotachysterol làm tăng hấp thu calci ở đường tiêu hoá, làm giảm nồng độ PTH tăng cao trong máu và phosphatase kiềm trong huyết thanh, điều chỉnh loạn dưỡng xương do thận, yếu cơ, và đau xương ở người suy thận mạn.

Calcifediol làm tăng hấp thu calci ở đường tiêu hóa và tăng nồng độ calci trong huyết thanh, làm giảm nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh và nồng độ PTH trong máu, làm giảm tiêu xương dưới màng xương, các dấu hiệu mô học của bệnh xương  do cường cận giáp và các khiếm khuyết trong ngấm chất khoáng.

Calcifediol và calcitriol cải thiện bệnh viêm xương xơ nang tốt hơn nhuyễn xương ở người lớn bị loạn dưỡng xương do thận. Doxercalciferol, không giống ergocalciferol, không đòi hỏi phải hydroxyl hóa ở thận để hoạt hóa, nên có thể làm giảm nồng độ PTH trong huyết thanh hay huyết tương người bị suy thận mạn.

Paricalcitol cũng làm giảm nồng độ PTH trong huyết thanh hoặc huyết tương ở người suy thận mạn. Paricalcitol cũng hiệu quả như calcitriol để ức chế tiết PTH; tuy nhiên, paricalcitol ít tác dụng đến nồng độ calci và phosphor trong huyết thanh vì có thể paricalcitol chỉ tăng ít hấp thu calci và phospho ở ruột.

Chức năng sinh lý chính xác của vitamin D ở não, tim, tụy, tế bào đơn nhân, tế bào lympho hoạt hóa và da còn chưa biết mặc dù vitamin D có tác dụng chống tăng sinh và hỗ trợ biệt hóa mạnh.

Hiện nay rất ít chứng cứ cho thấy thiếu hụt vitamin D dẫn đến các rối loạn lớn ở các cơ quan và hệ thống tế bào nêu trên. Khả năng thiếu hụt vitamin D có thể kết hợp với tăng nguy cơ bị ung thư đại tràng, vú và tuyến tiền liệt đã được đề xuất từ chứng cứ dịch tễ học từ người sống ở vùng cao, có nhưng chứng cứ hiện nay còn quá hạn chế để chỉ ra dứt khoát là thiếu vitamin D là một nguy cơ gây ung thư.

Hiện nay có nhiều dạng và thuốc tương tự vitamin D. Lựa chọn dùng thuốc nào phụ thuộc vào nguyên nhân của bệnh và đặc tính của thuốc. Colecalciferol và ergocalciferol thường được coi có hiệu lực bằng nhau, có khởi đầu tác dụng chậm, và thời gian tác dụng tương đối dài, thường được dùng để dự phòng thiếu vitamin D do dinh dưỡng.

Khi thiếu vitamin D do kém hấp thu ở ruột hoặc do bệnh gan mạn tính, cần phải dùng vitamin D liều cao có tác dụng dược lý như calciferol phải dùng tới 1 mg/ngày (40 000 đv/ ngày) nên dễ có nguy cơ nhiễm độc vitamin D. Các thuốc tương tự vitamin D mới thường thay thế ergocalciferol khi phải dùng liều dược lý.

Dược động học:
Hấp thu: Vitamin D và các thuốc tương tự được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa nếu hấp thu mỡ bình thường. Các vitamin D2 và D3 đều được hấp thu từ ruột non, vitamin D3  có thể được hấp thu tốt hơn.

Mật cần thiết cho hấp thu vitamin D ở ruột. Vì vitamin D tan trong lipid nên được tập trung trong vi thể dưỡng chấp, và được hấp thu theo hệ bạch huyết. Xấp xỉ 80% lượng vitamin D dùng theo đường uống được hấp thu theo cơ chế này. Hiện nay chưa rõ tuổi già có làm thay đổi hấp thu sinh lý vitamin D ở đường tiêu hóa không.

Nồng độ bình thường của 25-hydroxyvitamin D (các chất chuyển hóa của ergocalciferol và colecalciferol ở gan) trong huyết tương dao động từ 8 – 80 nanogam/ml. Nồng độ dưới 11 nanogam/ml được coi là thiếu hụt vitamin D ở trẻ sơ sinh, trẻ bú mẹ và trẻ em ít tuổi.

Tuy nồng độ cần thiết để duy trì chuyển hóa bình thường calci và duy trì khối xương tốt nhất ở trẻ lớn và người trung niên còn chưa biết đầy đủ, nhưng đối với người cao tuổi có thể cần phải tăng lượng vitamin D đưa vào cơ thể để đạt được mục tiêu trên.

Sau khi uống calcifediol, nồng độ đỉnh của nó trong huyết thanh đạt được trong vòng 4 giờ.
Sau khi uống hoặc tiêm bắp ergocalciferol, tác dụng tăng calci huyết bắt đầu từ 10 – 24 giờ; tác dụng tăng calci huyết cao nhất vào khoảng 4 tuần sau khi cho hàng ngày một liều cố định và tác dụng của thuốc có thể kéo dài 2 tháng hoặc hơn.

Sau khi uống calcitriol, mất khoảng 2 giờ trước khi tăng hấp thu calci ở đường tiêu hóa. Tác dụng tăng calci huyết cao nhất khoảng 10 giờ và thời gian tác dụng của calcitriol là 3 – 5 ngày.

Sau khi uống dihydrotachysterol, calci tăng trong huyết thanh vài giờ sau và tăng cao nhất khoảng 2 tuần sau khi cho hàng ngày một liều cố định và khoảng một tuần sau khi cho một liều tấn công tiếp theo liều duy trì hàng ngày. Thời gian tác dụng của dihydrotachysterol khoảng 2 tuần.

Sau khi uống doxercalciferol hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch doxercalciferol, chất này được CYP27 ở gan hoạt hóa thành 1,25-dihydroxyergocalciferol    (1,25-dihydroxyvitamin D2)    là
chất chuyển hóa chính thông qua cytochrom P450  (CYP) isozym 27 ở gan. Hoạt hóa doxercalciferol không cần thận tham gia.

Ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh 1,25-dihydroxyergocalciferol trong máu đạt được trong vòng 11 – 12 giờ sau khi uống nhiều  liều lặp lại 5 – 15 microgam doxercalciferol. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn 5 microgam doxercalciferol, nồng độ đỉnh 1,25-dihydroxyergocalciferol trong máu đạt được trong vòng 8 giờ.

Sau khi uống paricalcitol (0,24 microgam/kg ở người khỏe mạnh), nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 630 picogam/ml đạt được trong vòng 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối 72%. Thức ăn làm chậm nồng độ thuốc đạt đỉnh (khoảng 2 giờ), nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của paricalcitol uống.

Khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp paricalcitol (0,24 microgam/kg ở người suy thận mạn), sau 5 phút đạt nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (khoảng 1850 picogam/ml).
Thẩm phân máu không tác động đến nồng độ paricalcitol trong huyết tương.

Phân bố: Sau khi hấp thu, ergocalciferol và colecalciferol vào máu thông qua vi thể dưỡng chấp của bạch mạch và sau đó kết hợp chủ yếu với một alpha-globulin đặc biệt (protein gắn vitamin D). Các chất chuyển hóa (hydroxyl hóa) của ergocalciferol và colecalciferol cũng tuần hoàn trong máu kết hợp với cùng alpha-globulin. 25-hydroxylergocalciferol và 25-hydroxylcolecalciferol được dự trữ ở mỡ và cơ trong một thời gian dài.

Khi vitamin D vào tuần hoàn toàn thân từ bạch mạch thông qua ống ngực hoặc từ da, vitamin D sẽ tích lũy ở gan trong vòng vài giờ. 25-hydroxyergocalciferol có thể được phân bố vào sữa sau khi dùng liều cao ergocalciferol; chưa biết calcifediol, calcitriol, hoặc paricalcitol có được phân bố vào sữa hay không.

Đào thải: Ở gan,  ergocalciferol và  colecalciferol được  hydroxyl hóa ở ty lạp thể thành 25-hydroxyergocalciferol và 25-hydroxycolecalciferol (calcifediol) tương ứng. Các hợp chất này lại hydroxyl hóa ở thận nhờ enzym vitamin D 1-hydroxylase để tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính 1,25-dihydroxyergocalciferol và 1,25-dihydroxycolecalciferol (calcitriol) tương ứng.

Nửa đời của các chất chuyển hóa 25-hydroxy trong máu khoảng từ 10  ngày đến 3 tuần và nửa đời của các chất chuyển hóa 1,25-hydroxy khoảng 4 – 6 giờ. Tiếp tục chuyển hóa thêm ở thận để tạo thành các dẫn chất 1,24,25-trihydroxy.

Trong số các thuốc tương tự tổng hợp, alphacalcidol, dihydrotachysterol và doxercalciferol được chuyển trực tiếp ở gan thành các chất chuyển hóa có hoạt tính (calcitriol, 25-hydroxydihydrotachysterol và 1,25-dihydroxyergocalciferol tương ứng).

Sau khi uống paricalcitol, thuốc chuyển hóa mạnh. In vitro cho thấy paricalcitol được chuyển hóa nhờ các enzym ở gan và không ở gan, bao gồm cytochrom P450 (CYP) isozym 24.3A4. và uridin diphosphat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A4.

Sau khi uống paricalcitol ở người có bệnh thận mạn, nửa đời trung bình là 17 – 20 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch paricalcitol với liều dao động từ 0,04 – 0,24 microgam/kg, nồng độ thuốc giảm nhanh trong 2 giờ đầu, tiếp theo là đào thải theo log-tuyến tính với nửa đời trung bình khoảng 14 – 15 giờ. Paricalcitol đào thải chủ yếu qua mật và phân.

Paricalcitol không loại bỏ được bằng thẩm phân máu.
Các hợp chất vitamin D và các chất chuyển hóa chủ yếu đào thải qua mật và phân, chỉ một lượng nhỏ qua nước tiểu. Một ít qua tuần hoàn ruột gan nhưng có vai trò không đáng kể vào cơ chế duy trì vitamin D.

Bảo quản

Quy chế

Tổng kết

Trên đây tacdungthuoc.com đã biên tập lại các thông tin về thuốc Vitamin D Và Các Thuốc Tương Tự trong Dược thư Quốc Gia Việt Nam mới nhất. Chúng tôi không đưa ra các lời khuyên và khuyến nghị nào cho việc dùng thuốc!