Thuốc Zidovudin

Thuốc Zidovudin là gì | Dạng thuốc| Chỉ định | Liều dùng | Quá liều | Chống chỉ định | Tác dụng phụ | Lưu ý | Tương tác | Dược lý Dược động học | Bảo quản | Quy chế

Dưới đây là thông tin được biên tập lại từ thông tin thuốc Zidovudin có trong Dược thư Quốc Gia Việt Nam mới nhất. Nội dung tham khảo này dành cho chuyên gia, những người có hiểu biết về y khoa.

Xem thông tin dễ hiểu hơn về Thuốc Zidovudine được tổng hợp và biên tập lại Tại đây

Thông tin chung

Thuốc Zidovudin (Zidovudine - J05AF01) là Thuốc chống retrovirus; Thuốc chống HIV; Thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược. Thuốc có thành phần hoạt chất chính là Zidovudin và được đóng gói dưới dạng Viên nén 300 mg;Viên nang 100 mg, 250 mg; Siro chứa 50 mg/5 ml (240 ml).Dung dịch tiêm truyền: Chứa 10 mg zidovudin/ml, dung môi hòa tan là nước cất tiêm. Dung dịch được điều chỉnh đến pH 5,5 bằng acid hydrocloric hoặc natri hydroxyd (20 ml).

   

Tên thuốc	Thuốc ZIDOVUDIN ®
Tên quốc tế	Thuốc Zidovudine
Tên thương mại	Thuốc
Mã ATC	J05AF01
Nhóm thuốc	Thuốc chống retrovirus; Thuốc chống HIV; Thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược.
Thành phần	Zidovudin

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 300 mg;Viên nang 100 mg, 250 mg; Siro chứa 50 mg/5 ml (240 ml).Dung dịch tiêm truyền: Chứa 10 mg zidovudin/ml, dung môi hòa tan là nước cất tiêm. Dung dịch được điều chỉnh đến pH 5,5 bằng acid hydrocloric hoặc natri hydroxyd (20 ml).

Chỉ định

Người lớn và trẻ em: Nhiễm HIV, phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (phác đồ được khuyến cáo dùng ba thuốc).

Phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh: Hóa dự phòng cho người mang thai, có huyết thanh dương tính với HIV (uống thuốc từ tuần thai thứ 14) để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con và để dự phòng tiên phát nhiễm HIV cho trẻ sơ sinh.
Hóa dự phòng cho người phơi nhiễm với HIV do nghề nghiệp.

Liều dùng và cách dùng

Cách dùng:
Zidovudin có thể uống, tiêm truyền tĩnh mạch liên tục hoặc gián đoạn. Liệu pháp uống phải thay thế liệu pháp tiêm mỗi khi có thể. Zidovudin không được tiêm nhanh hoặc cả liều ngay một lúc. Để tránh nguy cơ kích ứng thực quản gây loét, người bệnh uống viên nang phải ở tư thế đứng thẳng và với đủ lượng nước (ít nhất 120 ml nước).

Tuy thức ăn có thể làm giảm nồng độ đỉnh zidovudin trong huyết tương nhưng không tác động đến diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC) nên khi uống thuốc không cần chú ý đến bữa ăn. Dung dịch đậm đặc zidovudin để truyền tĩnh mạch chứa 10 mg/ml phải pha loãng trước khi truyền với dung dịch tiêm dextrose 5% để có một dung dịch chứa không quá 4 mg thuốc/ml. Truyền tĩnh mạch ngắt quãng thực hiện với tốc độ không đổi trong vòng 60 phút.

Liều lượng:
Điều trị nhiễm HIV:
Người lớn: Uống 600 mg/ngày chia làm 2 hoặc 3 lần. Truyền tĩnh mạch: Liều thông thường: 1 mg/kg/lần 5 – 6 lần mỗi ngày (5 – 6 mg/kg mỗi ngày).
Trẻ em từ 6 tuần đến 12 tuổi:

Uống: Liều có thể tính theo trọng lượng hoặc diện tích cơ thể. (Liều tính theo trọng lượng cơ thể có thể không giống liều tính theo diện tích cơ thể).
Liều tính theo diện tích cơ thể: 160 mg/m2/liều, cách 8 giờ một liều hoặc 240 mg/m2, cách 12 giờ một liều (tối đa 200 mg/liều, cách nhau 8 giờ một liều).

Liều dựa theo trọng lượng cơ thể:
4 kg tới dưới 9 kg: 12 mg/kg/liều, ngày uống 2 lần hoặc 8 mg/kg/ liều, ngày uống 3 lần.
9 kg tới dưới 30 kg: 9 mg/kg/liều, ngày uống 2 lần hoặc 6 mg/kg/ liều, ngày uống 3 lần.
Từ 30 kg trở lên: 300 mg ngày uống 2 lần hoặc 200 mg ngày uống 3 lần.
Truyền tĩnh mạch liên tục: 20 mg/m2/giờ.

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng: 120 mg/m2/liều cách nhau 6 giờ một liều.
Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 6 tuần: Bắt đầu cho ngay thuốc sau khi sinh, nếu có thể, tốt nhất trong vòng 6 – 12 giờ sau khi sinh và tiếp tục cho thuốc trong 6 tuần đầu đời sống.

Uống: Trẻ sơ sinh đủ tháng: 2 mg/kg cách 6 giờ một lần. Nếu không uống được, truyền tĩnh mạch: 1,5 mg/kg cách 6 giờ một lần. Trẻ đẻ thiếu tháng: Uống liều ban đầu 2 mg/kg cách 12 giờ một lần. Nếu không uống được, truyền tĩnh mạch: 1,5 mg/kg cách 12 giờ một lần. Số lần uống hoặc tiêm có thể tăng lên cách 8 giờ một lần lúc 2 tuần tuổi đối với trẻ khi sinh ít nhất phải được 30 tuần tuổi thai, hoặc lúc 4 tuần tuổi đối với trẻ khi sinh dưới 30 tuần tuổi thai.

Dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang thai nhi:
Đối với tất cả các phụ nữ mang thai nhiễm HIV được khuyến   cáo dự phòng trước khi sinh. Trong phác đồ chống retrovirus, phải có zidovudin, nếu có thể.

Bà mẹ khi bắt đầu chuyển dạ đẻ, liệu pháp zidovudin tĩnh mạch phải thay thế cho liệu pháp uống zidovudin (hoặc phải được bắt đầu nếu zidovudin không có trong phác đồ trước sinh hoặc bà mẹ trước đó chưa được điều trị chống retrovirus); bà mẹ phải được truyền tĩnh mạch liên tục zidovudin một liều đơn 2 mg/kg trong 1 giờ, tiếp theo là 1 mg/kg/giờ truyền liên tục cho tới khi kẹp cuống rốn.

Các thuốc kháng retrovirus khác cho uống. Trẻ mới sinh ra đủ tháng: Bắt đầu cho uống zidovudin ngay sau khi sinh nếu có thể (tốt nhất trong vòng 6 – 12 giờ sau khi sinh) và tiếp tục cho zidovudin suốt 6 tuần tuổi. Liều lượng (xem liều lượng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 6 tuần ở phần Điều trị nhiễm HIV).

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS Bộ Y tế ban hành năm 2009, sửa đổi bổ sung năm 2011: Dự phòng lây truyền từ mẹ sang con:
Phác đồ ưu tiên zidovudin phối hợp liều đơn nevirapin, thực hiện cho các phụ nữ mang thai nhiễm HIV được quản lý trong thời gian trước sinh và có chỉ định dự phòng lây truyền từ mẹ sang con:

Mẹ: Khi mang thai, uống zidovudin 300 mg ngày 2 lần, uống hàng ngày từ tuần thai thứ 14 hoặc ngay khi phát hiện nhiễm HIV sau tuần thai thứ 14 cho đến khi chuyển dạ. Khi chuyển dạ: Uống nevirapin 200 mg + zidovudin 600 mg + lamivudin 150 mg; sau đó, cứ 12 giờ một lần uống zidovudin 300 mg + lamivudin 150 mg cho đến khi đẻ. Sau đẻ: Uống zidovudin 300 mg + lamivudin 150 mg ngày 2 lần trong 7 ngày.

Con: Ngay sau khi sinh, uống nevirapin liều đơn 6 mg một lần + zidovudin 4 mg/kg uống ngày 2 lần. Sau sinh: Tiếp tục zidovudin 4 mg/kg uống ngày 2 lần trong 4 tuần.

Phác đồ dự phòng lây truyền mẹ – con khi phụ nữ mang thai được phát hiện nhiễm HIV trong lúc chuyển dạ:
Mẹ: Khi bắt đầu chuyển dạ uống nevirapin 200 mg + zidovudin 600 mg + lamivudin 150 mg. Sau đó cứ 12 giờ một lần uống zidovudin 300 mg + lamivudin 150 mg cho đến lúc đẻ. Sau đẻ: Uống zidovudin 300 mg + lamivudin 150 mg cứ 12 giờ một lần trong 7 ngày.
Con: Uống nevirapin liều đơn 6 mg, uống một lần ngay sau khi sinh + zidovudin 4 mg/kg uống ngày 2 lần trong 4 tuần.

Dự phòng sau phơi nhiễm HIV do nghề nghiệp (thực sự có nguy cơ lây nhiễm): Uống zidovudin 300 mg ngày 2 lần hoặc 200 mg ngày uống 3 lần, phối hợp với các thuốc chống retrovirus khác. Zidovudin thường dùng kết hợp với lamivudin hoặc emtricitabin trong phác đồ cơ bản 2 thuốc; nếu có chỉ định dùng phác đồ mở rộng, có thể phối hợp thêm một thuốc ức chế protease HIV hoặc một thuốc không phải nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược.

Dự phòng sau phơi nhiễm phải bắt đầu ngay sau khi phơi nhiễm nếu có thể (càng sớm càng tốt, tốt nhất trong vòng vài giờ) và tiếp tục trong 4 tuần, nếu dung nạp được.

Dự phòng sau phơi nhiễm HIV không do nghề nghiệp (thực sự   có nguy cơ lây nhiễm HIV): Người lớn: Uống zidovudin 300 mg ngày uống 2 lần hoặc 200 mg ngày uống 3 lần, phối hợp ít nhất với 2 thuốc chống retrovirus khác.

Dự phòng sau phơi nhiễm phải bắt đầu ngay sau khi phơi nhiễm không do nghề nghiệp khi có thể (càng sớm càng tốt, tốt nhất trong vòng 72 giờ) và tiếp tục trong 28 ngày.

Liều lượng trong suy thận và suy gan: Vì zidovudin đào thải chủ yếu qua thận sau khi chuyển hóa ở gan, nhà sản xuất cho rằng phải giảm liều khi người bệnh bị suy thận nặng. Nhà sản xuất gợi ý liều thích hợp có thể là 300 – 400 mg một ngày.

Nếu người bệnh ở giai đoạn cuối suy thận, phải thẩm phân máu hoặc màng bụng, dùng liều uống zidovudin 100 mg cách 6 – 8 giờ hoặc truyền tĩnh mạch 1 mg/kg cách 6 – 8 giờ.

Đối với suy gan nhẹ và vừa, kinh nghiệm lâm sàng còn chưa đủ để khuyến cáo liều dùng; tuy nhiên, có thể cần thiết phải giảm liều và thường xuyên giám sát nhiễm độc huyết học

Các thông số cần theo dõi: Số lượng bạch cầu và tiểu cầu ít nhất cách 2 tuần một lần, chức năng gan, thể tích trung bình hồng cầu, creatinin kinase, định lượng số lượng virus trong máu và số lượng tế bào CD4, theo dõi các nhiễm khuẩn cơ hội.

Quá liều và xử trí

Những trường hợp quá liều cấp cả ở trẻ em lẫn người lớn, đã được thông báo ở mức liều lên tới 50 g.

Triệu chứng: Buồn nôn, nôn. Thay đổi về máu thường là nhất thời và không nặng. Một số người bệnh có những triệu chứng thần kinh trung ương không đặc hiệu như nhức đầu, chóng mặt, ngủ lơ mơ, ngủ lịm và lú lẫn.

Xử trí: Rửa dạ dày trong vòng 1 giờ hoặc cho dùng than hoạt. Điều trị hỗ trợ: Truyền máu, dùng vitamin B12 giúp dự phòng thiếu máu, có thể điều trị co giật bằng diazepam hoặc lorazepam.

Tăng thải trừ: Dùng nhiều liều than hoạt có thể có hiệu quả. Thẩm tách máu có thể loại được các chất chuyển hóa nhưng không có hiệu quả với zidovudin và nói chung không phải là cách thường dùng.

Chống chỉ định

Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn nói chung giống nhau ở người lớn và trẻ em. Các ADR nặng nhất bao gồm thiếu máu (có thể phải truyền máu), giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu. Các ADR này thường do dùng liều cao (1 200 – 1 500 mg/ngày) và người bệnh ở giai đoạn muộn của bệnh (đặc biệt bị suy tủy trước khi điều trị), và đặc biệt khi người bệnh có số lượng lymphocyt CD4 dưới 100/mm3. Có thể cần thiết phải giảm liều hoặc ngừng thuốc.

Thường gặp, ADR > 1/100
Huyết học : Thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu Hệ thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, khó chịu
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy và đau bụng.
Gan mật: Tăng các transaminase trong máu và tăng bilirubin-huyết. Hệ cơ xương: đau cơ

Ít gặp: 1/100 > ADR > 1/1 000
Huyết học: Giảm toàn bộ huyết cầu kèm giảm sản tủy xương, giảm tiểu cầu.
Hô hấp: Khó thở. Tiêu hóa: Đầy bụng. Da: Phát ban, ngứa. Cơ xương: Bệnh cơ
Rối loạn toàn thân: Mệt mỏi, sốt và đau khắp người.

Hiếm gặp: ADR < 1/1 000
Huyết học: Bất sản riêng hồng cầu; thiếu máu bất sản.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm acid lactic khi không thiếu oxy huyết, chán ăn.
Tâm thần: Lo âu, trầm cảm.

Hệ thần kinh: Co giật, giảm sút trí tuệ, mất ngủ, dị cảm, ngủ gà. Tim mạch: Bệnh cơ tim.
Hô hấp : Ho, đau ngực và hội chứng giả cúm, cơn rét run.
Tiêu hóa: Viêm tụy, nhiễm sắc tố ở niêm mạc miệng, thay đổi vị giác, khó tiêu.
Gan mật: Gan to kèm nhiễm mỡ.
Da: Nổi mày đay, nhiễm sắc tố ở da, móng tay, ra mồ hôi. Tiết niệu sinh dục: Đái rắt, chứng vú to ở nam giới.

Hướng dẫn cách xử trí ADR
Các ADR thường xảy ra khi dùng zidovudin liều cao và ở người bệnh giai đoạn muộn, đặc biệt ở người có số lượng lymphocyt CD4 dưới 100/mm3. Số lượng huyết cầu và chỉ số thiếu máu phải được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và phải được theo dõi suốt thời gian điều trị. Nếu thấy thiếu máu và/hoặc giảm bạch cầu trung tính, phải ngừng zidovudin hoặc điều chỉnh liều.

Nếu thiếu máu nhiều, có thể phải truyền máu. Phải ngừng zidovudin khi thấy nồng độ transaminase tăng nhanh trong huyết thanh, gan to dần. Phải theo dõi tình trạng khó thở , thở nhanh không do thiếu oxy huyết để phát hiện nhiễm acid lactic.

Nếu có nhiễm acid lactic, phải ngừng thuốc. Phải theo dõi đau cơ để phân biệt bệnh cơ do thuốc hay do bệnh HIV để tiếp tục hay ngừng dùng thuốc.

Thận trọng và lưu ý

Zidovudin thường gây độc cho máu, bao gồm giảm bạch cầu đa nhân trung tínhvà/hoặc thiếu máu nặng, đặc biệt đối với người bệnh HIV giai đoạn cuối. Số lượng tế bào máu và các chỉ số thiếu máu (như hemoglobin, thể tích trung bình hồng cầu) phải được thực hiện trước khi điều trị và sau đó phải theo dõi trong khi điều trị.

Đối với người nhiễm HIV giai đoạn cuối, hoặc có số lượng tế bào máu và các chỉ số thiếu máu thấp ban đầu, phải giám sát thường xuyên (ít nhất 2 tuần 1 lần); giám sát định kỳ (mỗi tháng 1 lần trong 3 tháng đầu và sau đó, nếu ổn định, cách 3 tháng 1 lần) được khuyến cáo đối với người nhiễm HIV không triệu chứng hoặc có triệu chứng sớm.

Nếu có thiếu máu và/hoặc có giảm bạch cầu trung tính, phải ngừng thuốc và/hoặc điều chỉnh liều nếu cần.

Thận trọng dùng zidovudin cho những người chức năng gan, thận bị tổn thương hoặc những người lưu lượng máu đến gan giảm do tăng nguy cơ độc của thuốc.
Phải thận trọng đối với người suy giảm chức năng tủy xương (nồng độ hemoglobin dưới 9,5 g/dl hoặc số lượng bạch cầu hạt dưới 1 000/mm3.

Phải thận trọng khi dùng cho người có gan to, phụ nữ, béo phì, điều trị dài ngày với các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (NRTI) bao gồm cả zidovudin vì có thể xảy ra nhiễm acid lactic và gan to nhiều kèm nhiễm mỡ đã có trường hợp gây tử vong. Phải nghĩ đến nhiễm acid lactic khi người bệnh đang dùng zidovudin thấy khó thở, thở nhanh không rõ nguyên nhân hoặc giảm nồng độ bicarbonat trong huyết thanh.

Nếu thấy vậy, phải ngừng thuốc cho tới khi xác định được nguyên nhân. Phải theo dõi nồng độ transaminase huyết thanh, nếu thấy tăng nhanh và gan to dần, phải ngừng thuốc.

Phải theo dõi sát người bệnh dùng zidovurin cùng interferon alpha có phối hợp hoặc không với ribavirin để phát hiện nhiễm độc, đặc biệt chức năng gan mất bù, giảm bạch cầu trung tính, và thiếu máu.

Trong khi thăm khám thường lệ, thầy thuốc phải hỏi xem người bệnh có đau cơ, sụt cân, yếu cơ ở gốc chi. Nồng độ enzym cơ trong huyết thanh (như creatin kinase, LDH) có thể tăng vài tuần trước khi có triệu chứng bệnh cơ. Nồng độ creatin huyết thanh được khuyến cáo cách 3 tháng định lượng 1 lần cho người bệnh đã dùng zidovudin trong 6 – 12 tháng hoặc lâu hơn. Phụ thuộc vào mức độ nặng của biểu hiện cơ xương, cân nhắc ngừng thuốc hay giảm liều.

Nếu biểu hiện bệnh cơ vẫn còn, có thể cho điều trị lại, vì bệnh cơ có thể do bệnh HIV.
Do zidovudin có nhiều tương tác với các thuốc khác, phải dặn người bệnh không được tự ý dùng thuốc.

Phải thận trọng khi bắt đầu điều trị bằng kết hợp nhiều thuốc kháng retrovirus cho người nhiễm HIV nặng, vì có thể xẩy ra một phản ứng viêm đối với các nhiễm khuẩn cơ hội không có biểu hiện hoặc còn sót lại, có thể gây ra các biểu hiện lâm sàng nặng (viêm võng mạc do cytomegalovirus, nhiễm mycobacterium toàn thân, hoặc khu trú, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci).

Các phản ứng này thường xảy ra vào vài tuần đầu hoặc tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị kết hợp (Hội chứng phục hồi miễn dịch).

Lưu ý thời kỳ mang thai

Zidovudin cũng được chỉ định để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con. Độ an toàn của việc dùng zidovudin cho người mẹ và thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa được xác định.

Tuy nhiên, nguy cơ lây truyền dọc HIV (từ mẹ sang con) cao tới mức được coi là quan trọng để cần điều trị cho người mang thai xét nghiệm dương tính HIV. Dựa trên các nghiên cứu về hiệu quả và trên kinh nghiệm rộng lớn, zidovudin là thuốc được ưa dùng trong các phác đồ điều trị HIV cho người mang thai.

Lưu ý thời kỳ cho con bú

Phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây truyền cho trẻ lúc đó có thể chưa bị nhiễm.

Tương tác thuốc

Nhà sản xuất zidovudin và một số chuyên gia cho rằng, không được dùng zidovudin cùng ribavirin vì ribavirin có tác dụng đối kháng với tác dụng của zidovudin với HIV; làm tăng nguy cơ gây độc (như nhiễm acid lactic).

Tránh dùng phối hợp: Chưa thấy có tương tác nào được khuyến cáo tránh dùng phối hợp. Tuy vậy, nhà sản xuất khuyến cáo tránh phối hợp zidovudin với rifampicin hoặc với stavudin.

Tăng tác dụng/độc tính: Nồng độ/tác dụng của zidovudin có thể tăng khi phối hợp với: Acyclovir – valacyclovir; doxorubicin; doxorubicin (dạng liposom); fluconazol; ganciclovir-valganciclovir; interferon; methadon; NSAID (tăng nguy cơ độc tính cho máu); probenecid; ribavirin; acid valproic.

Giảm tác dụng: Zidovudin có thể làm giảm tác dụng của stavudin. Nồng độ /tác dụng của zidovudin có thể bị giảm do phối hợp với doxorubicin; doxorubicin dạng liposom; các thuốc ức chế protease; các dẫn xuất của rifamicin; tipranavir.

Tương kỵ
Không được trộn dung dịch tiêm zidovudin với các dịch sinh học hoặc dung dịch keo (thí dụ chế phẩm máu, dung dịch có chứa protein).

Dược lý và cơ chế

Zidovudin (azidothymidin, AZT) là một thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược, có cấu trúc  tương tự thymidin và sau khi được biến đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính sẽ có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của retrovirus, bao gồm cả virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) bằng cách ức chế enzym phiên mã ngược.

Cơ chế tác dụng chưa được biết đầy đủ. Cũng giống như các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược khác (như abacavir, didanosin, lamivudin,stavudin), tác dụng chống virus của zidovudin là do thuốc được chuyển đổi trong tế bào thành chất chuyển hóa triphosphat.

Thuốc được chuyển thành zidovudin monophosphat bởi thymidin kinase của tế bào, kế tiếp được phosphoryl hóa thành zidovudin diphosphat thông qua dTMP kinase tế bào (thymidilat kinase) và sau cùng thành zidovudin triphosphat nhờ một số enzym khác của tế bào. Cả hai zidovudin và zidovudin monophosphat đều không có tác dụng in vitro chống  retrovirus.

Cần nghiên cứu thêm xem zidovudin diphosphat có  tác dụng chống retrovirus không. Do phosphoryl hóa zidovudin phụ thuộc vào các enzym tế bào hơn là vào enzym của virus nên zidovudin chuyển thành dạng triphosphat có  hoạt tính xảy ra ở cả tế bào nhiễm và không nhiễm virus.

Zidovudin triphosphat có cấu trúc tương tự như thymidin triphosphat, là cơ chất thông thường của enzym phiên mã ngược của virus.

Tuy có thể còn có các cơ chế khác tham gia vào hoạt tính kháng retrovirus của thuốc, zidovudin triphosphat tỏ ra cạnh tranh với thymidin triphosphat để chiếm lấy enzym phiên mã ngược và sáp nhập vào DNA của virus; tổng hợp DNA kết thúc sớm vì nhóm 3’-azido của zidovudin ngăn cản các mối liên kết 5’ vào 3’ phosphodiester. Ngoài ra, zidovudin monophosphat ức chế cạnh tranh dTMP kinase, làm giảm tạo thành thymidin triphosphat.

Như vậy, thuốc có thể làm giảm nồng độ cơ chất tự nhiên nói trên của enzym phiên mã ngược và tạo thuận lợi cho zidovudin gắn vào enzym này.

Zidovudin có tác dụng diệt một số vi khuẩn Gram âm, đặc biệt đối với nhiều Enterobacteriacae. Giống như tác dụng kháng virus của thuốc, tác dụng kháng khuẩn của zidovudin là do kết thúc sớm tổng hợp DNA vi khuẩn sau khi zidovudin đã phosphoryl hóa sáp nhập vào chuỗi DNA vi khuẩn.

Không giống tác dụng kháng virus, tác dụng kháng khuẩn phụ thuộc vào sự chuyển zidovudin thành dạng phosphoryl hóa có hoạt tính thông qua các enzym của vi khuẩn hơn là các enzym của người bệnh.

Zidovudin monophosphat, diphosphat và triphosphat đều có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng triphosphat có tác dụng mạnh nhất và monophosphat kém tác dụng nhất. Độ nhạy cảm của vi khuẩn với zidovudin phụ thuộc phần lớn vào thymidin kinase có trong vi khuẩn, một enzym cần thiết để phosphoryl hóa thuốc. Những vi khuẩn thiếu thymidin kinase (như Mycobacterium avium, Pseudomonas aeruginosa) đều kháng zidovudin.

Phổ tác dụng:
Retrovirus: Zidovudin có tác dụng in vitro đối với HIV typ 1 (HIV-1), HIV typ 2 (HIV-2) và HTLV-1. In vitro, trên cơ sở khối lượng, zidovudin có tác dụng hơn didanosin đối với HIV-1 nhạy cảm. Nồng độ zidovudin cần thiết để ức chế việc tái tạo virus 50% (EC50) đối với HIV-1 là 0,01 – 0,49 microM. EC50 của thuốc đối với HIV lấy từ người bệnh trước đó chưa được chữa trị  bao giờ dao động từ 0,005 – 0,11 micromol.

Virus khác: Zidovudin có một vài tác dụng đối với virus viêm gan B, Epstein – Barr virus, nhưng ý nghĩa lâm sàng chưa rõ. Zidovudin không tác dụng đối với các virus khác bao gồm herpes simplex virus typ 1 và 2, virus influenza, adenovirus, cytomegalovirus, virus hợp bào hô hấp, virus thủy đậu và đậu mùa.

Vi khuẩn: Zidovudin có một vài tác dụng in vitro đối với vi khuẩn gram âm. In vitro, nồng độ zidovudin 0,005 – 0,5 microgam/ml  ức chế một số chủng Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus vulgaris, Salmonella, và Shigella. Cho tới nay, tầm quan trọng về mặt lâm sàng của tác dụng này chưa được xác định. Tuy nhiên đã thấy các vi khuẩn gram âm kháng thuốc nhanh.

Kháng thuốc: Các chủng HIV-1 kháng zidovudin in vitro đã thấy xuất hiện trong khi điều trị. Các chủng HIV-2 kháng zidovudin hiếm được báo cáo ở người bệnh dùng thuốc. Kháng zidovudin  có vẻ phụ thuộc vào thời gian điều trị (chứ không phải liều), mức độ nặng của bệnh HIV và vào hiệu quả của toàn bộ phác đồ điều trị.

Kháng thuốc phần lớn phát triển ở người nhiễm HIV giai đoạn cuối, có số lượng tuyệt đối ban đầu tế bào T hỗ trợ/ cảm ứng thấp (CD4+, T4+) và ở người điều trị zidovudin kéo dài. Các nghiên cứu đầu tiên dùng zidovudin đơn trị cho người bệnh nhiễm HIV có triệu chứng cho thấy, kháng thuốc điển hình chỉ xuất hiện sau 6 – 9 tháng điều trị liên tục và đôi khi xuất hiện sớm hơn (trong vòng 2 tháng).

Hầu như 50% virus kháng thuốc phân lập được từ người bệnh điều trị duy nhất bằng zidovudin trong 6 – 9 tháng và hầu hết người bệnh (93%) đều kháng thuốc trong khoảng 36 tháng điều trị. Cơ chế kháng thuốc cho tới nay chưa được xác định đầy đủ, nhưng đã thấy những đột biến của enzym phiên mã ngược HIV ở một số codon quan trọng kết hợp với kháng zidovudin.

Ít nhất có 6 thay thế amino acid, bao gồm 5 codon đã được nhận dạng là phổ biến nhất. Tần số virus kháng zidovudin phân lập trong người dân chưa biết. Nhiễm tiên phát HIV-1 kháng zidovudin đã được báo cáo thấy ở người lớn chưa điều trị zidovudin bao giờ và ở trẻ nhỏ sinh ra từ bà mẹ nhiễm HIV.

Kháng chéo: Cần nghiên cứu thêm để đánh giá đầy đủ mức độ kháng chéo giữa các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy HIV kháng zidovudin thường vẫn nhạy cảm với didanosin, zalcitabin và stavudin..

Tuy vậy, một số chủng kháng zidovudin cũng kháng chéo hoặc giảm nhạy với các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược như didanosin, lamivudin, stavudin và/hoặc zalcitabin. HIV kháng zidovudin, zalcitabin, didanosin, lamivudin và stavudin đã phân lập được từ một số ít người bệnh dùng phác đồ 2 thuốc zidovudin và zalcitabin hoặc didanosin trong một năm hoặc lâu hơn. Kháng chéo giữa zidovudin và các thuốc ức chế protease HIV (như amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) có nhiều khả năng không xảy ra vì thuốc tác động vào các enzym đích khác nhau.

Khả năng kháng chéo giữa zidovudin với các thuốc không phải nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (như delaverdin, efavirenz, nevirapin) thấp vì các thuốc này gắn vào các vị trí khác nhau trên enzym phiên mã ngược và có cơ chế tác dụng khác nhau.

Dược động học
Dược động học đã được nghiên cứu ở người lớn, trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ, trẻ em tới 12 tuổi, phụ nữ mang thai, người lớn suy thận nhiễm HIV. Dược động học ở trẻ trên 3 tháng tuổi tương tự như ở người lớn. Tuy vậy, dược động học zidovudin ở trẻ sơ sinh ít hơn 2 tuần tuổi, đặc biệt ở trẻ thiếu tháng rất khác dược động học ở người lớn. Dược động học ở người mang thai tương tự như ở người không mang thai.

Hấp thu: Sau khi uống, zidovudin hấp thu tốt, nhưng rất khác nhau giữa những người uống, dao động từ 42 – 95%. Thuốc qua chuyển hóa bước một. Ở người lớn, trẻ em và sơ sinh, khoảng 65% (dao động 50 – 89%) liều uống vào được tuần hoàn dưới dạng thuốc chưa chuyển hóa. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy tốc độ hấp thu và nồng độ đỉnh zidovudin trong huyết tương có thể tăng đáng kể nếu thuốc được uống vào bữa ăn. Tuy vậy, nhà sản xuất cho rằng mức độ hấp thu zidovudin xác định bằng AUC không bị ảnh hưởng do thức ăn.

Người lớn: Zidovudin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh thường đạt được trong vòng 0,4 – 1,5 giờ sau một liều uống. Sau khi truyền tĩnh mạch trong vòng 1 giờ 1 liều đơn 2,5 hoặc 5 mg/kg zidovudin cho người lớn nhiễm HIV, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được ngay sau khi truyền xong từ 1,07 – 1,6 hoặc 1,6 – 2,7 microgam/ml, tương ứng. Sau khi tiêm tĩnh mạch với liều 2,5 mg/kg, cách 4 giờ 1 lần, nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình là 1,06 microgam/ml và nồng độ thấp nhất là 0,12 microgam/ml.

Trẻ em: Ở trẻ từ 3 tháng đến 12 tuổi, sau khi uống dung dịch zidovudin với liều dao động từ 90 – 240 mg/m2, cách 6 giờ 1 lần, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng phụ thuộc vào liều dùng.   Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tháng tuổi có mẹ nhiễm HIV, zidovudin hấp thu tốt sau khi uống; tuy vậy, sinh khả dụng giảm sau 14 ngày tuổi.

Sau khi uống liều từ 2 – 4 mg/kg, sinh khả dụng thuốc trung bình 89% ở trẻ 14 ngày tuổi hoặc ít hơn và 61% ở trẻ trên 14 ngày tuổi.

Phân bố: Zidovudin phân bố rộng trong cơ thể, tuy còn ít thông tin. Thể tích phân bố biểu kiến ở người nhiễm HIV: 1,4 – 1,6 lít/kg. Ở trẻ em 1 – 13 tuổi nhiễm HIV có triệu chứng: 22 – 64 lít/m2. Zidovudin được phân bố vào dịch não tủy sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ nồng độ thuốc dịch não tủy/huyết tương ở người lớn hoặc trẻ em nhiễm HIV đã uống hoặc tiêm tĩnh mạch zidovudin dao động từ 0,15 – 2,1.

Tuy vậy, nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể không phải là dấu hiệu chỉ dẫn tốt phân bố thuốc vào nhu mô não. Nghiên cứu trên chuột cống cho thấy, tuy zidovudin phân bố vào ngay dịch não tủy, nhưng phân bố thuốc vào dịch kẽ của não có thể rất ít. Zidovudin cũng phân bố vào tinh dịch sau khi uống nhưng cho tới nay, chưa có chứng cứ nào cho thấy giảm nguy cơ lây truyền HIV. Tỷ lệ nồng độ thuốc tinh dịch/huyết thanh dao động từ 1,3 – 20,4 trong mẫu lấy lúc 0,75 – 4,5 giờ sau khi uống. Zidovudin gắn vào protein huyết tương dưới 38%.

Zidovudin và chất chuyển hóa glucuronid qua nhau thai và được phân bố vào máu cuống rốn, nước ối, cũng như vào gan, cơ và mô hệ thần kinh trung ương của bào thai. Nồng độ của thuốc và chất chuyển hóa ở máu cuống nhau, huyết tương bào thai, nước ối và mô cơ bào thai tương tự hoặc vượt quá nồng độ trong huyết tương của bà mẹ; chỉ có một nồng độ thuốc rất thấp được phân bố vào mô hệ thần kinh trung ương.

Tỷ lệ chất chuyển hóa glucuronid trên zidovudin cao hơn ở máu mẹ so với máu bào thai. Zidovudin phân bố vào sữa mẹ. Trong một nghiên cứu, nồng độ thuốc trong sữa tương tự như nồng độ thuốc trong huyết thanh khi định lượng cùng thời điểm.

Đào thải: Nửa đời zidovudin trong huyết tương ở người lớn trung bình khoảng 0,5 – 3 giờ sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn hoặc trẻ em, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo hai pha. Nửa đời ở người lớn có pha đầu dưới 10 phút, pha cuối 1 giờ. Nửa đời zidovudin trong huyết tương thường dài hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn và người lớn.

Nửa đời zidovudin trong huyết tương trung bình là 3,1 giờ ở trẻ ≤ 14 ngày tuổi và 1,9 giờ ở trẻ trên 14 ngày tuổi. Ở trẻ đẻ non (26 – 32 tuần thai, cân nặng 0,7 – 1,9 kg) nửa đời zidovudin trong huyết thanh trung bình 7,3 giờ khi tuổi trung bình sau khi sinh là 6,3 ngày và khoảng 4,4 giờ lúc tuổi trung bình sau khi sinh là 17,7 ngày.

Zidovudin cũng được chuyển hóa ở gan, chủ yếu thành glucuronid không hoạt tính và được đào thải vào nước tiểu dưới dạng thuốc nguyên dạng và chất chuyển hóa.

Ở người suy thận, nồng độ zidovudin trong huyết tương có thể tăng và nửa đời kéo dài.
Ở người nhiễm HIV có hoặc không có bệnh gan, uống một liều đơn 250 mg zidovudin, nồng độ đỉnh zidovudin trong huyết tương đã đạt được trong vòng một giờ ở cả hai nhóm nhưng trung bình 8,3 microgam/ml ở nhóm có bệnh gan so với 1,5 microgam/ml ở nhóm không bị bệnh gan; nửa đời huyết tương là 1,8 giờ ở nhóm có bệnh gan so với 0,5 giờ ở nhóm không có bệnh gan. Do đó, có thể phải giảm liều khi có bệnh gan.

Thẩm phân máu và màng bụng ít có tác dụng loại bỏ zidovudin nhưng có thể làm tăng đào thải chất chuyển hóa. Nhà sản xuất khuyến cáo cho giảm liều khi người bệnh làm thẩm phân máu hoặc màng bụng.

Bảo quản

Tất cả các dạng bào chế sẵn có của zidovudin bảo quản ở 15 - 25 . Tránh ánh sáng. Đối với dung dịch đậm đặc để tiêm, sau khi pha loãng, dung dịch tiêm truyền bền vững 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh 2 - 8 oC. Nhưng vì không chứa chất bảo quản, các dung dịch đã pha loãng nên dùng trong vòng 8 giờ nếu để ở 25 oC hoặc 24 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh 2 - 8 oC để giảm thiểu khả năng nhiễm khuẩn. Không dùng nếu dung dịch biến màu.

Quy chế

Zidovudin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tổng kết

Trên đây tacdungthuoc.com đã biên tập lại các thông tin về thuốc Zidovudin trong Dược thư Quốc Gia Việt Nam mới nhất. Chúng tôi không đưa ra các lời khuyên và khuyến nghị nào cho việc dùng thuốc!

Với những người không phải chuyên gia có thể xem thông tin dễ hiểu hơn về Thuốc Zidovudine được chúng tôi tổng hợp và biên tập lại Tại đây

Nguồn tham khảo Các từ khóa liên quan Các thuốc khác trong Dược thư Quốc gia Câu hỏi thường gặp