Digoxin

Suy tim.
Loạn nhịp nhanh trên thất (cuồng nhĩ, rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất).

Digoxin là một glycosid trợ tim thu từ lá Digitalis lanata. Thuốc này hiện nay thường được dùng hơn digitoxin. Cả hai thuốc này đều có tác dụng dược lý giống nhau, nhưng khác nhau về đặc điểm dược động học.

Tác dụng chính của digoxin là làm tăng lực co bóp cơ tim (tác dụng co cơ tim dương tính) và làm tăng lưu lượng tim. Tăng tính co bóp cơ tim là do digoxin ức chế bơm Na+/K+ ATPase ở màng cơ tim làm cho sự trao đổi natri trong tế bào với kali ngoài tế bào nhằm cân bằng ion bị ức chế.

Hậu quả là tăng calci nội bào do tăng đi vào tế bào qua kênh calci chậm và giảm hoạt động của bơm trao đổi natri – calci ra ngoài tế bào. Việc giữ calci nội bào tăng lên sẽ sử dụng nhiều hơn cho bộ máy co cơ, làm tăng co cơ.

Digoxin làm giảm tính dẫn truyền của tim, đặc biệt là dẫn truyền qua nút nhĩ thất. Digoxin cũng có tác dụng trực tiếp lên cơ trơn mạch máu và có tác dụng gián tiếp trên hệ thần kinh tự chủ, và đặc biệt gây tăng hoạt tính thần kinh đối giao cảm.

Giảm hoạt tính thần kinh giao cảm. Tăng tính kích thích sợi cơ tim ở liều cao trên liều điều trị do rút ngắn thời gian trơ, tăng tính tự động tế bào.

Trong suy tim, lưu lượng tim tăng là nhờ tác dụng co cơ dương tính và tác dụng ngoài tim (giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm) dẫn đến giảm tiền gánh và hậu gánh.

Digoxin cải thiện được các triệu chứng của suy tim, tăng dung nạp với gắng sức, giảm tỷ lệ nhập viện nhưng không giảm được tỷ lệ tử vong. Digoxin được dành cho người suy tim có rung nhĩ và một số suy tim có nhịp xoang mặc dù đã dùng thuốc ức chế men chuyển, chẹn beta và lợi tiểu.

Dược động học
Hấp thu: Sau khi uống 1 viên nén hoặc cồn ngọt, khoảng 60 – 85% liều được hấp thu. Viên nang hấp thu khoảng 90 – 100%. Hấp thu chủ yếu ở ruột non. Thức ăn làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.

Tuy vậy, hấp thu digoxin giảm khi uống đồng thời vào bữa ăn nhiều xơ. pH dạ dày không ảnh hưởng đến hấp thu. Hấp thu thuốc ở ruột có thể bị ảnh hưởng nếu người bệnh bị kém hấp thu, tuy nhiên cắt dạ dày một phần hoặc nối tắt hồi hỗng tràng không ảnh hưởng nhiều đến hấp thu.

Với một liều cụ thể digoxin, nồng độ thuốc trong huyết tương thay đổi giữa các người bệnh và nồng độ thuốc có thể có tác dụng điều trị cho người này nhưng lại có tác dụng độc đối với người kia.

Tỷ lệ nồng độ digoxin ở cơ tim đối với nồng độ huyết tương thường không thay đổi ở từng người bệnh. Hấp thu digoxin ở cơ tim ở bất cứ nồng độ nào trong huyết tương cũng gần gấp đôi ở trẻ em so với người lớn.

Nếu phải định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương, phải lấy mẫu máu ít nhất 6 – 8 giờ sau liều hằng ngày và nên lấy ngay trước liều hằng ngày tiếp đó. Nồng độ điều trị của digoxin trong huyết tương ở người lớn thường là 0,5 – 2 nanogam/ml. Ở một số người bệnh bị rung nhĩ để làm chậm nhịp thất, có thể cần phải đến nồng độ ổn định 2 – 4 nanogam/ml trong huyết tương.

Ở người lớn, nồng độ digoxin ổn định trong huyết tương gây độc thường là trên 2 nanogam/ml (nhưng không phải bao giờ cũng gây độc). Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có thể dung nạp được nồng độ digoxin trong huyết tương cao hơn so với người lớn, nhưng nồng độ huyết tương cao hơn 2 nanogam/ml không thêm được lợi ích nào.

Một số nhà lâm sàng cho rằng nồng độ ổn định 1,1 – 1,7 nanogam/ml trong huyết tương thường cho tác dụng điều trị thỏa đáng. Không được dùng duy nhất một định lượng nồng độ digoxin trong huyết tương để chỉnh liều, mà phải phân tích trong toàn cảnh lâm sàng.

Sau khi uống 1 liều 500 – 700 microgam dùng dạng viên, cồn ngọt
hoặc nang, thuốc bắt đầu tác dụng khoảng 0,5 – 2 giờ và tác dụng tối đa 1- 4 giờ. Tác dụng dược lý có thể kéo dài 3 – 4 ngày sau khi ngừng thuốc ở người đã ngấm digitan.

Phân bố: Ở nồng độ điều trị trong huyết tương, khoảng 20 – 30% digoxin trong máu gắn vào protein huyết tương. Ở người suy thận nặng, thể tích phân bố digoxin nhỏ hơn so với người bình thường.

Digoxin được phân bố rộng rãi trong các mô cơ thể, nồng độ cao nhất thấy ở tim, thận, ruột, dạ dày, gan, cơ xương. Nồng độ thấp nhất ở huyết tương và não. Ở cơ tim, digoxin tìm thấy ở hệ thống sarcolemma-T gắn vào một thụ thể (có thể là Na+.K+.ATPase). Chỉ một lượng nhỏ digoxin được phân bố vào mỡ.

Digoxin qua nhau thai. Ở nữ mang thai đã ngấm digitan do dùng digoxin, nồng độ digoxin trong huyết tương mẹ và thai nhi bằng nhau. Nồng độ digoxin trong huyết tương mẹ và sữa tương tự.

Thải trừ:
Nửa đời (phân bố) ban đầu digoxin khoảng 30 phút sau khi tiêm tĩnh mạch ở người bệnh có chức năng thận bình thường và suy.

Nửa đời thải trừ ở người có chức năng thận bình thường: 34 – 44 giờ, kéo dài ở người suy thận 4,5 ngày hoặc lâu hơn. Kéo dài ở người giảm năng giáp và giảm ở người tăng năng giáp, không thay đổi ở người có lỗ dò mật.

Chuyển hóa: Ở phần lớn người bệnh, chỉ một lượng nhỏ digoxin được chuyển hóa, nhưng mức độ chuyển hóa thay đổi. Một số chuyển hóa được coi là ở gan, nhưng digoxin rõ ràng được chuyển hóa do vi khuẩn ở trong lòng đại tràng sau khi uống và có khả năng đào thải qua mật sau khi tiêm tĩnh mạch.

Mức độ chuyển hoá do vi khuẩn ở đại tràng sau khi uống tỏ ra tỷ lệ nghịch với sinh khả dụng của chế phẩm. Digoxin bị tách từng bước phần đường để tạo thành digoxigenin-bisdigitoxosid, digoxigenin-monodigitoxosid và digoxi-genin; các chất chuyển hóa này có hoạt tính giảm dần đối với tim.

Digoxigenin về sau epime hóa và/hoặc liên hợp để tạo thành các hợp chất không có hoạt tính đối với tim. Digoxin cũng bị khử vòng lacton để tạo thành dihydrodigoxin, chất này cũng từng bước bị tách phần đường để tạo thành dihydrodigoxigenin- bisdigitoxosid, dihydrodigoxigenin-monodigitoxosid và dihydrodi- goxigenin; các chất chuyển hóa này không có hoạt tính đối với tim.

Ở khoảng 10% người bệnh dùng digoxin, khoảng hơn 40% thuốc bài tiết vào nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa. Do viên nang hấp thu nhanh và nhiều, nên dùng có thể giảm thiểu tạo thành các chất chuyển hóa ở các người bệnh này.

Digoxin bài tiết chủ yếu vào nước tiểu, chủ yếu dưới dạng thuốc
không chuyển hóa, do lọc cầu thận và tiết tích cực qua ống thận; cũng có thể xảy ra tái hấp thu ống thận. Ở đa số người bệnh, một lượng nhỏ chất chuyển hóa cũng được bài tiết vào nước tiểu, nhưng ở một số người bệnh, khoảng 40% thuốc hoặc hơn đào thải vào nước tiểu là chất chuyển hóa.

Ở người khỏe mạnh, khoảng  50 – 70% liều digoxin tiêm tĩnh mạch đào thải không chuyển hóa vào nước tiểu. Một lượng nhỏ chất chuyển hóa có hoạt tính đối với tim và digoxin không chuyển hóa cũng được bài tiết vào mật và phân. Ở người suy thận, đào thải digoxin và các chất chuyển hóa tăng trong phân.

Chuyển hóa và bài tiết digoxin không thay đổi rõ ở người bị bệnh gan có chức năng thận bình thường.

Suy tim sung huyết: Chủ yếu trong trường hợp suy tim cung lượng thấp. Digoxin được dùng để đạt được và duy trì tình trạng đã bù, đặc biệt khi suy tim kèm theo rung nhĩ và cuồng động tâm nhĩ.
Rung nhĩ.
Cuồng động tâm nhĩ.
Nhịp tim nhanh kịch phát trên thất.

Digoxin, thuộc nhóm glycoside trợ tim, có tác dụng trên cơ tim phụ thuộc vào liều lượng. Nhờ tác dụng làm co sợi cơ tim (inotropic), digoxin làm tăng sức co thắt cơ tim, cải thiện sự làm rỗng tâm thất trong thời kỳ tâm thu, làm giảm áp suất cuối kỳ tâm trương, làm giảm kích thước của tim đã bị giãn.

Vì vậy, khi dùng trong các trường hợp suy tim sung huyết, digoxin sẽ cải thiện chức năng co thắt và làm giảm tiêu thụ oxygen của cơ tim.

Nhờ tác dụng cường vagus trên các nút xoang và nút nhĩ-thất, tức là giảm tốc độ dẫn truyền của các sợi hạch, nên digoxin làm giảm nhịp tim và làm giảm dẫn truyền thần kinh, qua đó nó làm giảm nhịp tim và dẫn truyền kích thích.

Nhờ tác dụng kích thích cơ dương tính, digoxin làm tăng tính tự động của cơ tim, làm tăng sự tạo thành kích thích dị dưỡng (xem Tác dụng ngoại ý).
Với liều cao, digoxin hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm (xem phần Tác dụng ngoại ý).