Zovirin là thuốc gì?
Thuốc Zovirin là Thuốc trị ký sinh trùng chống nhiễm khuẩn kháng virus kháng nấm - Số Visa thuốc / Số đăng ký / SĐK: VN-8097-09 được sản xuất bởi M/s CCL Pharmaceuticals (Pvt) Ltd. - PA KÍT XTAN. Thuốc Zovirin chứa thành phần Ribavirin và được đóng gói dưới dạng Viên nén
Tên thuốc | Thuốc Zovirin |
Số đăng ký | VN-8097-09 |
Dạng bào chế | Viên nén |
Thành phần | Ribavirin |
Phân loại | Thuốc trị ký sinh trùng chống nhiễm khuẩn kháng virus kháng nấm |
Doanh nghiệp sản xuất | M/s CCL Pharmaceuticals (Pvt) Ltd. - PA KÍT XTAN |
Doanh nghiệp đăng ký | Công ty TNHH Mỹ Âu á |
Doanh nghiệp phân phối |
Dạng thuốc và hàm lượng
Những dạng và hàm lượng thuốc Zovirin
Thuốc Zovirin thành phần Ribavirin dưới dạng Viên nénChỉ định
Đối tượng sử dụng - Chỉ định thuốc Zovirin
– Viêm gan A, B, C do virus, Herpes zoster, herpes simplex. Rút ngắn thời gian bị cúm.
– Các bệnh virus ở trẻ em: Sởi, quai bị, thủy đậu, hợp bào hô hấp.
Tuân thủ sử dụng thuốc theo đúng chỉ định(công dụng, chức năng cho đối tượng nào) ghi trên tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Zovirin hoặc tờ kê đơn thuốc của bác sĩ.
Liều dùng và cách dùng
Liều dùng Zovirin - Đường dùng và cách dùng
– Người lớn: Viêm gan A 800 mg/ngày, chia ra nhiều lần x 10 – 14 ngày.
– Viêm gan B & C 800 – 1200 mg/ngày, chia 3 – 4 lần x 6 tháng – 1 năm.
– Herpes zoster/simplex 800 – 1200 mg/ngày, chia 3 – 4 lần x 7 – 10 ngày.
– Dự phòng tái phát Herpes sinh dục 400 mg/ngày, chia 1 – 2 lần x 6 tháng.
Cần áp dụng chính xác liều dùng thuốc Zovirin ghi trên bao bì, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc hoặc chỉ dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Không tự ý tính toán, áp dụng hoặc thay đổi liều dùng.
Quá liều, quên liều và xử trí
Nên làm gì trong trường hợp quá liều thuốc Zovirin
Những loại thuốc kê đơn cần phải có đơn thuốc của bác sĩ hoặc dược sĩ. Những loại thuốc không kê đơn cần có tờ hướng dẫn sử dụng từ nhà sản xuất. Đọc kỹ và làm theo chính xác liều dùng ghi trên tờ đơn thuốc hoặc tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Khi dùng quá liều thuốc Zovirin cần dừng uống, báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ khi có các biểu hiện bất thường
Lưu ý xử lý trong thường hợp quá liều
Những biểu hiện bất thường khi quá liều cần thông báo cho bác sĩ hoặc người phụ trách y tế. Trong trường hợp quá liều thuốc Zovirin có các biểu hiện cần phải cấp cứu: Gọi ngay 115 để được hướng dẫn và trợ giúp. Người nhà nên mang theo sổ khám bệnh, tất cả toa thuốc/lọ thuốc đã và đang dùng để các bác sĩ có thể nhanh chóng chẩn đoán và điều trị
Nên làm gì nếu quên một liều thuốc Zovirin
Thông thường các thuốc có thể uống trong khoảng 1-2 giờ so với quy định trong đơn thuốc. Trừ khi có quy định nghiêm ngặt về thời gian sử dụng thì có thể uống thuốc sau một vài tiếng khi phát hiện quên. Tuy nhiên, nếu thời gian quá xa thời điểm cần uống thì không nên uống bù có thể gây nguy hiểm cho cơ thể. Cần tuân thủ đúng hoặc hỏi ý kiến bác sĩ trước khi quyết định.
Chống chỉ định
Những trường hợp không được dùng thuốc Zovirin
Suy thận nặng (ClCr
Thông thường người mẫn cảm dị ứng với bất cứ chất nào trong thành phần của thuốc thì không được dùng thuốc. Các trường hợp khác được quy định trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc hoặc đơn thuốc bác sĩ. Chống chỉ định thuốc Zovirin phải hiểu là chống chỉ định tuyệt đối, tức là không vì lý do nào đó mà trường hợp chống chỉ định lại linh động được dùng thuốc.
Tác dụng phụ
Những tác dụng phụ khi dùng Zovirin
Thiếu máu tán huyết nhẹ. Ðau cơ, buồn nôn, mệt mỏi & ngứa (hồi phục sau khi ngưng điều trị). Tăng bilirubin, acid uric huyết thanh. Rối loạn tiêu hóa, TKTW.
Thông thường những tác dụng phụ hay tác dụng không mong muốn (Adverse Drug Reaction - ADR) tác dụng ngoài ý muốn sẽ mất đi khi ngưng dùng thuốc. Nếu có những tác dụng phụ hiếm gặp mà chưa có trong tờ hướng dẫn sử dụng. Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc người phụ trách y khoa nếu thấy nghi ngờ về các những tác dụng phụ của thuốc Zovirin
Thận trọng và lưu ý
Những lưu ý và thận trọng trước khi dùng thuốc Zovirin
Xơ gan, suy thận tiến triển. Thiếu máu: Ngưng điều trị trong 2 tuần, nếu cải thiện thiếu máu, dùng liều như cũ; nếu không, giảm bớt 200 mg/ngày.
Những đối tượng cần lưu ý trước khi dùng thuốc Zovirin : người già, phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 15 tuổi, người suy gan, suy thận, người mẫn cảm dị ứng với bất cứ chất nào trong thành phần của thuốc… Hoặc đối tượng bị nhược cơ, hôn mê gan, viêm loét dạ dày
Lưu ý thời kỳ mang thai
Bà bầu mang thai uống thuốc Zovirin được không?
Cân nhắc và hỏi ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng thuốc. Các thuốc dù đã kiểm nghiệm vẫn có những nguy cơ khi sử dụng.
Lưu ý thời kỳ cho con bú
Bà mẹ cần cân nhắc thật kỹ lợi ích và nguy cơ cho mẹ và bé. Không nên tự ý dùng thuốc khi chưa đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và chỉ dẫn của bác sĩ dể bảo vệ cho mẹ và em bé
Tương tác thuốc
Thuốc Zovirin có thể tương tác với những thuốc nào?
Cần nhớ tương tác thuốc với các thuốc khác thường khá phức tạp do ảnh hưởng của nhiều thành phần có trong thuốc. Các nghiên cứu hoặc khuyến cáo thường chỉ nêu những tương tác phổ biến khi sử dụng. Chính vì vậy không tự ý áp dụng các thông tin về tương tác thuốc Zovirin nếu bạn không phải là nhà nghiên cứu, bác sĩ hoặc người phụ trách y khoa.
Tương tác thuốc Zovirin với thực phẩm, đồ uống
Cân nhắc sử dụng chung thuốc với rượu bia, thuốc lá, đồ uống có cồn hoặc lên men. Những tác nhân có thể thay đổi thành phần có trong thuốc. Xem chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng hoặc hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ để biết thêm chi tiết.
Bảo quản
Nên bảo quản thuốc Zovirin như thế nào?
Đọc kỹ hướng dẫn thông tin bảo quản thuốc ghi trên bao bì và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Zovirin . Kiểm tra hạn sử dụng thuốc. Khi không sử dụng thuốc cần thu gom và xử lý theo hướng dẫn của nhà sản xuất hoặc người phụ trách y khoa. Các thuốc thông thường được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh tiếp xúc trực tiêp với ánh nắng hoặc nhiệt độ cao sẽ có thể làm chuyển hóa các thành phần trong thuốc.
Tác dụng
Tác dụng và cơ chế tác dụng thuốc Zovirin
Chất này tỏ ra có tác dụng in vitro chống lại ít nhất 20 loại virus ARN và ADN khác nhau. Các bằng chứng in vivo đã chứng tỏ về phổ tác dụng rộng chống lại cả hai loại virus ARN và ADN.
Ðánh giá lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của thuốc khi dùng qua các đường khác nhau và công thức khác nhau (uống, ngoài da, phun mù, tiêm tĩnh mạch) chống lại các bệnh viêm gan siêu vi A, viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C, sởi, thủy đậu, Herpes simplex loại I và II, Herpes zoster, cúm A và B, vi rút hợp bào hô hấp (RSV) và nhiều loại virus gây sốt xuất huyết.
Cơ chế tác dụng:
Ribavirin có cấu trúc tương tự như nucleosid guanosin, một trong 4 thành phần cơ bản của ARN.
ARN là thiết yếu trong việc tổng hợp protein, như thể truyền tin với mã di truyền của các virus ARN và ADN.
Ribavirin ức chế thể truyền tin ARN, ngăn cản sự phiên bản của virus và chặn đứng bệnh nhiễm.
Ribavirin ngăn chặn sự sao chép virus mà không tác động đến đến chức năng của tế bào bình thường.
Virus học:
Ribavirin đã tỏ ra có phổ hoạt tính kìm virus rộng in vitro và in vivo, ức chế sự phiên bản virus trong viêm gan do virus B ở mô hình con “woodchuck”.
Sự đề kháng đối với Ribavirin:
Một đặc tính hết sức quan trọng của ribavirin (có thể là kết quả của một loạt cơ chế về hoạt tính kháng virus) là việc virus không thể sinh ra các thể đột biến đề kháng với thuốc.
Ðộc chất học:
Ribavirin không gây ra bất kỳ tác dụng có hại nghiêm trọng nào nếu dùng với liều lượng tương tự như liều dùng cho người trong điều kiện lâm sàng.
Cải thiện chức năng gan:
Ribavirin có thể tạo ra hiệu lực rõ rệt về mặt lâm sàng đối với bệnh nhân bị viêm gan siêu vi C mãn tính.
Dược lý và cơ chế
Tương tác của thuốc Zovirin với các hệ sinh học
Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm, đặc hiệu trên một mô, một cơ quan hay một hệ thống của cơ thể, được sử dụng để điều trị bệnh, được gọi là tác dụng chính.
Thông tin Dược thư quốc gia Việt Nam
(Phần dành cho chuyên gia)- Tên thuốc: Ribavirin
- Mã ATC: J05AB04
- Phân loại: Thuốc kháng virus
Chỉ định (Click để xem chi tiết)
Nhiễm virus hợp bào hô hấp (RSV) ở đường hô hấp dưới (bao gồm viêm tiểu phế quản và viêm phổi) ở trẻ em có nhiều nguy cơ (kể cả trẻ đẻ non, dị dạng bẩm sinh ở tim, phổi, suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch …) phải nằm viện.
Mặc dù có thể bắt đầu điều trị trước khi có kết quả chẩn đoán, nhưng chỉ nên tiếp tục dùng ribavirin khi chắc chắn có nhiễm RSV. Do vậy, phải chẩn đoán nhanh và có kết quả sớm.
Một số sốt xuất huyết do virus bao gồm sốt Lassa, sốt xuất huyết kèm hội chứng thận, hội chứng phổi (do nhiễm Hantavirus), sốt xuất huyết vùng Crimean-Congo.
Cúm virus A hoặc B: Điều trị bắt đầu sớm trong vòng 24 giờ đầu. Tuy nhiên, ribavirin không phải là thuốc lựa chọn đầu tiên, chỉ nên dùng khi bệnh vừa mới phát, tốt nhất là trong vòng 6 giờ.
Nhiễm virus viêm gan C mạn tính ở người có bệnh gan còn bù (chưa suy) chưa điều trị với interferon hoặc tái phát sau điều trị interferon alpha-2b: Phối hợp với interferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha-2b, dùng riêng ribavirin không có tác dụng. Phác đồ này có hiệu quả với cả trường hợp viêm gan C có đồng nhiễm HIV.
Xem chi tiếtTác dụng - Dược lý và cơ chế (Click để xem chi tiết)
Ribavirin là một nucleosid tổng hợp có cấu trúc giống guanosin. Thuốc có tác dụng gây cản trở tổng hợp RNA và DNA của virus và sau đó ức chế tổng hợp protein và sao chép virus. In vitro, ribavirin có tác dụng chủ yếu trên tế bào nhiễm virus nhạy cảm, tuy nhiên tùy loại virus, đã thấy trường hợp tác dụng ức chế xảy ra ở các tế bào bình thường mạnh hơn ở tế bào nhiễm như tế bào nhiễm virus viêm dạ dày.
Cơ chế tác dụng của ribavirin còn chưa biết đầy đủ. In vitro, ribavirin có tác dụng trên nhiều loại virus, tuy nhiên không liên quan tới tác dụng chống virus nhiễm ở người. Khi vào cơ thể, ribavirin được vận chuyển vào trong tế bào và giáng hóa thành ribavirin deribosylate và phosphoryl hóa thành ribavirin-5’-monophosphat, -diphosphat và -triphosphat nhờ xúc tác của adenosin kinase và các enzym khác.
Quá trình phosphoryl hóa có thể xảy ra ở cả các tế bào nhiễm và tế bào không nhiễm, tỷ lệ các dẫn chất tạo thành khác nhau tùy từng trường hợp. Do vậy, hiệu quả chống virus của ribavirin có thể bị thay đổi trên từng cá thể.
Tác dụng chống virus chủ yếu được cho là bởi dẫn chất -mono và -triphosphat. Cấu trúc của các dẫn chất phosphoryl hóa tương tự với cấu trúc của các chất chuyển hóa có trong tế bào như guanosin nucleotid.
Sự cạnh tranh giữa ribavirin-5’-triphosphat với adenosin-5’-triphosphat và guanosin-5’-triphosphat, cơ chất của polymerase virus RNA đã gây ức chế tổng hợp protein của virus, làm giảm khả năng sao chép và lan truyền virus tới các tế bào khác.
Bên cạnh đó, nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng chống virus của ribavirin còn có thể do ức chế guanyltransferase và methyltransferase, những enzym cần thiết cho sự sao chép của Ribavirin không kích thích sản xuất interferon, tác dụng không đáng kể đến đáp ứng miễn dịch và kháng u (ở vật chủ).
Tác động gây độc cho tế bào thường chỉ xảy ra ở nồng độ cao hơn 100 – 200 lần nồng độ cần thiết để ức chế tổng hợp DNA của virus.
Phổ tác dụng: Ribavirin có tác dụng in vitro trên các virus DNA như virus Herpes simplex typ 1 và 2, adenovirus ở người, poxvirus, cytomegalovirus ở người…, nhưng in vivo, cytomegalovirus có thể không nhạy cảm.
Tác dụng trên các virus RNA như virus hợp bào hô hấp (RSV), nhiều chủng virus influenza A và B, parainfluenza, virus sốt Lassa, rotavirus, virus sởi, quai bị, enterovirus 72 (trước đây là virus viêm gan A) sốt vàng. Tuy nhiên, in vivo một số trường hợp như arbovirus, rhinovirus và rotavirus không thấy bị ức chế.
Kháng thuốc: Chưa đánh giá được đầy đủ tình trạng phát triển kháng thuốc in vitro và in vivo. Khác với một số thuốc kháng virus như acyclovir, amantadin .., chưa thấy kháng ribavirin khi phải dùng thuốc nhiều lần để điều trị các virus nhạy cảm nhất, có thể do ribavirin có nhiều cơ chế tác dụng kháng virus. Cũng chưa thấy có kháng chéo với các thuốc kháng virus khác.
Dược động học
Dược động học của ribavirin thay đổi nhiều giữa các dạng thuốc do đường dùng và cách dùng khác nhau. Khi dùng dưới dạng hít thuốc qua mũi hoặc miệng, thuốc được hấp thu vào cơ thể, nồng độ thuốc đạt được cao nhất ở các chất tiết đường hô hấp và hồng cầu, cao hơn nhiều nồng độ trong huyết tương.
Sinh khả dụng đường hít chưa được biết rõ và phụ thuộc vào thời gian, cách dùng thuốc khi phun sương (như dùng mặt nạ, lều oxygen…). Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được trong huyết tương vào cuối giai đoạn hít, tăng lên khi tăng thời gian hít.
Sau khi uống, thuốc được hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 1 – 2 giờ. Thuốc qua chuyển hóa đầu ở gan, nên sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 45 – 65%. Sinh khả dụng tăng lên khi uống thuốc cùng với thức ăn, nhất là thức ăn có nhiều chất béo, có thể tăng tới 70%.
Trạng thái cân bằng đạt được khoảng 4 tuần khi uống thuốc 2 lần/ngày, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được cao hơn nhiều (khoảng 4 lần) so với khi uống liều đơn. Sau khi uống 600 mg đơn liều hoặc đa liều ở người lớn, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được tương ứng khoảng 0,78 và 3,7 microgam/ml.
Ở bệnh nhân có thể trọng trên 75 kg, uống liều 1,2g ribavirin hàng ngày với thức ăn trong 12 tuần, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng 2,7 microgam/ml. Trẻ em 5 – 16 tuổi, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trung bình từ 2,7 – 3,2 microgam/ml sau khi uống liều 12 – 15 mg/kg, 2 lần/ ngày.
Ribavirin không bị chuyển hóa bởi hệ men cytochrom P450. Trong tế bào, ribavirin được phosphoryl hóa có hồi phục thành mono-, di-, và tri-phosphat, dạng mono và triphosphat có hoạt tính mạnh hơn. Ngoài ra, thuốc cũng bị deribosyl hóa và thủy phân amid để tạo thành triazol carboxyacid.
Thuốc phân bố vào huyết tương, các chất tiết đường hô hấp và hồng cầu. Sự tích lũy thuốc khi dùng đường hít chưa được rõ, nhưng khi uống, thuốc tích lũy trong hồng cầu rất cao. Khi uống liều đơn 3 mg/kg, nồng độ thuốc trong hồng cầu và huyết tương tăng gần như nhau trong khoảng 1 – 2 giờ đầu.
Sau đó, nồng độ thuốc trong hồng cầu tiếp tục tăng và đạt nồng độ đỉnh trong khoảng 4 ngày, cao hơn gần 100 lần nồng độ thuốc trong huyết tương cùng thời điểm, và giảm dần với nửa đời hồng cầu vào khoảng 40 ngày.
Ribavirin có phân bố vào dịch não tủy nhưng chậm. Khi uống thuốc kéo dài 4 – 7 tuần ở người có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) hoặc liên quan tới AIDS (ARC), nồng độ thuốc ở dịch não tủy xấp xỉ 70% nồng độ thuốc ở huyết tương cùng thời điểm. Chưa biết ribavirin có qua nhau thai hoặc vào sữa mẹ hay không. Thuốc liên kết với protein huyết tương rất ít.
Ribavirin nói chung thải trừ rất chậm và qua nhiều pha, tùy theo đường dùng và tình trạng người bệnh. Khi dùng đường hít qua đường mũi và miệng, nửa đời huyết tương ở trẻ em khoảng 9,5 giờ. Sau khi uống liều đơn, nửa đời huyết tương ở người lớn khỏe mạnh khác nhau ở từng pha, trung bình khoảng 24 giờ trong khoảng 10 – 80 giờ sau khi uống liều, và khoảng 48 giờ ở pha cuối.
Ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính, nửa đời thải trừ huyết tương trung bình khoảng 43,6 giờ sau khi uống liều đơn 600 mg và kéo dài tới 298 giờ ở trạng thái cân bằng (đạt được khoảng sau 4 tuần) sau khi uống liều 600 mg, 2 lần/ngày. Nửa đời thải trừ cuối cùng khoảng 120 – 170 giờ sau khi uống liều đơn 800 – 1 200 mg.
Khi ngừng thuốc ở trạng thái cân bằng, nửa đời huyết tương khoảng 300 giờ, cho thấy thuốc thải trừ ra khỏi các ngăn không phải huyết tương rất chậm. Ribavirin thải trừ chủ yếu qua đường thận dưới dạng không đổi và chất chuyển hóa.
Ở người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 53% liều đơn được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 72 – 80 giờ, một phần nhỏ qua phân. Ribavirin rất ít bị loại qua lọc máu.
Xem chi tiếtThông tin Thuốc gốc
(Phần dành cho chuyên gia)- Tên thuốc: Ribavirin
- Nhóm sản phẩm: Thuốc trị ký sinh trùng, chống nhiễm khuẩn, kháng virus,kháng nấm
- Thuốc biệt dược: Vixzol 500; Vixzol 400 Vixbarin 400mg, Kupribavirin 400mg, A.T Ribavirin, Ribarin, Ribarin 200, Ribarin 400
Chỉ định (Click để xem chi tiết)
Viêm gan siêu vi: Ribavirin được chỉ định trong bệnh viêm gan siêu vi như viêm gan siêu vi A, viêm gan siêu vi B, và viêm gan siêu vi C.
Herpes Zoster/Simplex: Ribavirin được chỉ định trong điều trị Herpes Zoste, Herpes Labialis, Herpes genitalis, Herpes gingivostomatitis.
Bệnh cúm (influenza): Ribavirin rút ngắn đợt ốm đau của bệnh nhân bị cúm. Tuy nhiên, vẫn chưa có cách điều trị đặt hiệu có thể áp dụng vào điều trị bệnh cúm B.
Các bệnh nhiễm virus khác: Ribavirin được chỉ định trong các bệnh nhiễm virus ở trẻ em như sởi, quai bị, thủy đậu, virus hợp bào đường hô hấpvà các bệnh khác của trẻ em do virus.
Xem chi tiếtTác dụng - Dược lý và cơ chế (Click để xem chi tiết)
Ribavirin là thuốc chống virus có hoạt phổ rộng và độc tính thấp.
Xem chi tiếtDược động học
Tác động của cơ thể đến thuốc Zovirin
Động học của sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc để biết cách chọn đường đưa thuốc vào cơ thể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch...), số lần dùng thuốc trong ngày, liều lượng thuốc tuỳ theo từng trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh, trạng thái sinh lý...)
Tổng kết
Trên đây tacdungthuoc.com đã tổng hợp các thông tin cần biết về thuốc Zovirin từ Dược thư Quốc Gia Việt Nam mới nhất, Thuốc biệt dược, Drugbank và các nguồn thông tin y khoa uy tín trên thế giới: Drugs, WebMD, Rxlist. Nội dung được tổng hợp lại và trình bày một cách dễ hiểu nhất để bạn nắm bắt thông tin sử dụng thuốc Zovirin một cách dễ dàng. Nội dung không thay thế tờ hướng dẫn sử dụng thuốc và lời khuyên từ bác sĩ. Chúng tôi không đưa ra các lời khuyên và khuyến nghị nào cho việc dùng thuốc!
Dược thư quốc gia Việt Nam
https://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc-30108/zovirin.aspx
Drugbank.vn
thuốc Zovirin là thuốc gì
cách dùng thuốc Zovirin
tác dụng thuốc Zovirin
công dụng thuốc Zovirin
thuốc Zovirin giá bao nhiêu
liều dùng thuốc Zovirin
giá bán thuốc Zovirin
mua thuốc Zovirin