Cotrimbaby

Nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với cotrimoxazol:
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu:
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính, tái phát ở nữ trưởng thành.

Viêm tuyến tiền liệt nhiễm khuẩn.
Nhiễm khuẩn đường hô hấp:
Ðợt cấp viêm phế quản mạn.
Viêm phổi cấp ở trẻ em.
Viêm tai giữa cấp ở trẻ em.
Viêm xoang má cấp người lớn.

Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa:
Lỵ trực khuẩn (tuy nhiên, kháng thuốc phổ biến tăng).
Thuốc hàng hai trong điều trị thương hàn (ceftriaxon hoặc một fluoroquinolon thường được ưa dùng).

Nhiễm khuẩn do Pneumocystis carinii:
Viêm phổi do Pneumocystis carinii.

Cotrimoxazol là một hỗn hợp gồm sulfamethoxazol (5 phần) và trimethoprim (1 phần). Sulfamethoxazol là một sulfonamid, ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của vi khuẩn.

Trimethoprim là một dẫn chất của pyrimidin, ức chế đặc hiệu enzym dihydrofolat reductase của vi khuẩn. Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol như vậy ức chế hai giai đoạn liên tiếp của sự chuyển hóa acid folic, do đó ức chế có hiệu quả việc tổng hợp purin, thymin và cuối cùng DNA của vi khuẩn. Sự ức chế nối tiếp này có tác dụng diệt khuẩn.

Cơ chế hiệp đồng này cũng chống lại sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và làm cho thuốc có tác dụng ngay cả khi vi khuẩn kháng lại từng thành phần của thuốc.

Tác dụng tối ưu chống lại đa số vi sinh vật được thấy ở tỷ lệ 1 phần trimethoprim với 20 phần sulfamethoxazol. Chế phẩm cotrimoxazol (TMP/SMX) được phối hợp với tỷ lệ 1:5; do sự khác biệt về dược động học của 2 thuốc nên trong cơ thể tỷ lệ nồng độ đỉnh đạt xấp xỉ 1: 20.

Tuy nhiên, chưa rõ thuốc có đạt được tỷ lệ tối ưu ở tất cả các vị trí không, và nếu cả 2 thuốc đạt được nồng độ điều trị thì sự đóng góp của tính hiệp đồng vào tác dụng của cotrimoxazol in vivo vẫn chưa rõ.

Các vi sinh vật sau đây thường nhạy cảm với thuốc:
E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus indol dương tính, bao gồm cả P. vulgaris, H.
influenzae (bao gồm cả các chủng kháng ampicilin), S. pneumoniae, Shigella flexneri và Shigella sonnei, Pneumocystis carinii.

Cotrimoxazol có một vài tác dụng đối với Plasmodium falciparum và Toxoplasma gondii.
Các vi sinh vật thường kháng thuốc là: Enterococcus, Pseudomonas, Campylobacter, vi khuẩn kỵ khí, não mô cầu, lậu cầu, Mycoplasma.

Kháng thuốc cotrimoxazol phát triển chậm trong ống nghiệm hơn so với từng thành phần đơn độc của thuốc. Tính kháng này tăng ở cả vi sinh vật Gram dương và Gram âm, nhưng chủ yếu ở Enterobacter.

Ở Việt Nam, theo báo cáo của Chương trình giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh (ASTS) thì sự kháng cotrimoxazol phát triển rất nhanh, nhiều vi khuẩn trong các năm 70 – 80 thường nhạy cảm với cotrimoxazol, nay đã kháng mạnh (Haemophilus influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus spp., Enterobacter, Salmonella typhi…).

Tính kháng cotrimoxazol của vi khuẩn khác nhau theo từng vùng (Bắc, Trung, Nam), nông thôn hay thành thị, nên đòi hỏi thầy thuốc có sự cân nhắc lựa chọn thuốc kỹ.

Dược động học
Sau khi uống, cả trimethoprim và sulfamethoxazol được hấp thu nhanh và có sinh khả dụng cao. Sau khi uống 2 giờ với liều 800 mg sulfamethoxazol và 160 mg trimethoprim, nồng độ huyết thanh trung bình của trimethoprim là 2,5 mg/lít và của sulfamethoxazol là 40 – 50 mg/lít. Nồng độ ổn định của trimethoprim là 4 – 5 mg/lít, của sulfamethoxazol là 100 mg/lít sau 2 – 3 ngày điều trị với 2 liều mỗi ngày. Thuốc tiêm truyền tĩnh mạch trung bình đạt các nồng độ xấp xỉ như trên.

Nửa đời của trimethoprim là 9 – 10 giờ, của sulfamethoxazol là 11 giờ. Vì vậy cho thuốc cách nhau 12 giờ là thích hợp. Tỷ lệ 1:5 giữa trimethoprim và sulfamethoxazol thích hợp nhất cho viên nén.

Tuy nhiên trong huyết thanh, tỷ lệ này là 1:20 do trimethoprim khuếch tán tốt hơn ra ngoài mạch máu, đi vào trong các mô. Trimethoprim đi vào trong các mô và các dịch tiết tốt hơn sulfamethoxazol. Nồng độ thuốc trong nước tiểu cao hơn 150 lần nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Đợt cấp của viêm phế quản mạn.
Dự phòng lâu dài nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát.

Nhiễm khuẩn tiết niệu dưới cấp tính do vi khuẩn nhạy cảm với trimethoprim.
Viêm tai giữa cấp do các chủng nhạy cảm với thuốc. Không chỉ định điều trị kéo dài hoặc uống dự phòng.
Viêm phổi do Pneumocystis carinii (phối hợp với sulfamethoxazol hoặc với dapson).

Trimethoprim là một diaminopyrimidinkháng khuẩn. Trimethoprim có tác dụng kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn tùy thuộc vào điều kiện phát triển của vi khuẩn, thí dụ, mủ có thể làm giảm hoạt tính của trimethoprim vì sự có mặt của thymin và thymidin.

Trimethoprim là chất ức chế enzym dihydrofolat-reductase. Ái lực của thuốc đối với enzym này của vi khuẩn mạnh hơn nhiều của người. Vì vậy, thuốc ức chế sự biến đổi acid dihydrofolic của vi khuẩn thành acid tetrahydrofolic, là chất cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp của acid amino, purin, thymidin, DNA thiết yếu.

Phổ tác dụng: Trimethoprim có tác dụng với nhiều  loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương hiếu khí và một số loài động vật nguyên sinh.

Gram dương: Các chủng Gram dương nhạy cảm gồm: Cầu khuẩn Staphylococcus aureus, liên cầu khuẩn Streptococcus pyogenes, Str. pneumoniae và viridans streptococci. Đối với cầu khuẩn ruột, độ nhạy cảm của thuốc bị giảm khi có mặt của folat. Một số loài nhạy cảm khác như Listeria,

Corynebacterium diphtheria và Gram dương bacilli.
Gram âm: Trong số các vi khuẩn Gram âm, phần lớn vi khuẩn đường ruột nhạy cảm với thuốc. Một số chủng nhạy cảm vừa gồm: Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Hafnia, Klebsiella, Proteus mirabilis, Providencia, Salmonella, ít nhạy cảm với Serratia, Shigella và Yersinia. Một số chủng nhạy cảm khác gồm Legionella, Vibrio, Haemophilus influenzae và H. ducreyi.

Kháng thuốc: Vi khuẩn kháng trimethoprim có thể do nhiều cơ chế. Trong lâm sàng, kháng thuốc thường do các dihydrofolat reductase kháng trimethoprim thông qua plasmid: Các gen như vậy có thể sát nhập vào thể nhiễm sắc thông qua transposon.

Kháng thuốc cũng có thể do sản xuất quá mức dihydrofolat reductase, thay đổi tính thấm của tế bào vi khuẩn, hoặc do các chủng đột biến bản chất kháng trimethoprim vì chúng phụ thuộc vào thymin và thymidin ngoại sinh để phát triển.

Mặc dù lo ngại vi khuẩn kháng thuốc nhanh khi dùng trimethoprim đơn độc, nhưng chưa được chứng minh rõ ràng. Các chủng vi khuẩn kỵ khí thường kháng thuốc ở các mức độ khác nhau như Brucella, Neisseria và Norcadia. Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc nhưng M. marinum không kháng. Pseudomonas aeruginosae, Chlamydiaceae, Mycoplasma spp., Rickettsia spp. và xoắn khuẩn cũng kháng.

Trimethoprim cũng có một số tác dụng với Pneumocystis jirovecii và một số động vật nguyên sinh như Naegleria, Plasmodium và Toxoplasma.

Trimethoprim có thể dùng đơn độc để điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm tiền liệt tuyến, lỵ Shigella, nhiễm Salmonella đặc biệt là đối với phòng và điều trị nhiễm khuẩn đường niệu.
Trimethoprim có tác dụng hiệp đồng mạnh với các sufonamid vì cơ chế tác dụng có tính chất bổ xung lẫn nhau, tác động đến các giai đoạn khác nhau trong chuyển hóa folat, vì vậy thuốc có thể dùng phối hợp với các sulfonamide (xem Co-trimoxazol hay trimethoprim – sulfamethoxazol).

Trong một vài trường hợp, dùng riêng tốt hơn phối hợp, thí dụ như đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, trimethoprim khuyếch tán tốt vào trong màng nhày phế quản bị viêm, nhưng vẫn có tác dụng tốt, trong khi sulfamethoxazol chỉ ở trong máu, không tới được nơi nhiễm khuẩn.

Điều đó dẫn đến kết luận là, điều trị viêm phế quản mạn đợt cấp, chỉ cần dùng riêng trimethoprim. Một mặt vẫn có tác dụng, mặt khác làm giảm đáng kể tác dụng có hại của sulfamethoxazol.

Dược động học
Trimethoprim được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1 – 4 giờ là 1 microgam/ml sau khi uống liều 100 mg. Thuốc gắn với protein huyết tương khoảng 45%. Trimethoprim phân bố trong nhiều mô và các dịch gồm thận, gan, phổi, dịch phế quản, nước bọt, thủy dịch ở mắt, tuyến tiền liệt và dịch âm đạo.

Thuốc đi qua hàng rào nhau thai và có trong sữa mẹ. Nửa đời của thuốc là 8 – 10 giờ ở người lớn và ít hơn ở trẻ em, kéo dài hơn trong suy thận và ở trẻ sơ sinh.

Trimethoprim đào thải chủ yếu qua thận thông qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, chủ yếu dưới dạng không đổi. Khoảng 40 – 60% liều được đào thải qua thận trong 24 giờ. Trimethoprim có thể bị loại khỏi máu qua lọc máu.

Điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm.
– Nhiễm khuẩn tiết, sinh dục.
– Nhiễm khuẩn hô hấp: viêm phế quản, viêm phổi, viêm xoang, viêm tai giữa…
– Nhiễm khuẩn đường tiêu hoá.

Sulfamethoxazole là một sulfamid phối hợp vớitrimethoprim là kháng sinh tổng hợp dẫn xuất pyrimidin. Hai chất này thường phối hợp với nhau theo tỉ lệ 1 trimethoprim và 5 sulfamethoxazol. Sự phối hợp này tạo tác dụng hiệp đồng tăng cường làm tăng hiệu quả điều trị và giảm kháng thuốc.

Ðợt cấp của viêm phế quản mạn.
Dự phòng lâu dài nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát.
Nhiễm khuẩn tiết niệu dưới cấp tính nhạy cảm với trimethoprim.
Viêm phổi do Pneumocystis carinii.

Trimethoprim có tác dụng kìm khuẩn, ức chế enzym dihydrofolate – reductase của vi khuẩn, thường phối hợp với Sulfamethoxazole.