Pavacid

Loét tá tràng cấp tính: Điều trị thời gian ngắn (4 tuần). Loét dạ dày cấp tính.

Hội chứng trào ngược dạ dày – thực quản có hoặc không có viêm thực quản, loét hoặc trầy xước:

Điều trị thời gian ngắn (4 – 8 tuần). Điều trị duy trì (không quá 12 tháng) để ngăn tái phát.
Tiêm truyền tĩnh mạch trong trường hợp xuất huyết tiêu hóa cao không do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản.

Hội chứng Zollinger – Ellison.
Kết hợp với liệu trình kháng sinh thích hợp để diệt Helicobacter pylori ở những bệnh nhân loét hành tá tràng.

Rabeprazol là dẫn chất benzimidazol, có tác dụng ức chế bơm proton.
Cơ chế tác dụng
Rabeprazol có tác dụng ức chế tiết dịch vị cả cơ bản và trong tình trạng kích thích, không có tính chất kháng acetylcholin hoặc đối kháng thụ thể histamin H , bằng cách ức chế enzym H+/K+-ATPase ở tế bào thành của niêm mạc dạ dày.

Enzym này được coi là bơm acid, hydrogen hoặc proton trong tế bào thành nên rabeprazol được coi là thuốc ức chế bơm proton.

Rabeprazol được gắn vào enzym này ngăn chặn giai đoạn cuối cùng của sự tiết dịch vị. Trong tế bào thành của dạ dày, rabeprazol được proton hóa và chuyển thành sulfenamid hoạt động và sau đó gắn với cystein của bơm proton làm enzym này bất hoạt.

Tác dụng ức chế tiết acid
Sau khi uống 20 mg rabeprazol, tác dụng ức chế tiết acid dịch vị sẽ xuất hiện trong vòng 1 giờ, tác dụng tối đa trong vòng 2 – 4 giờ.

Tỷ lệ ức chế tiết acid cơ bản và tiết acid do thức ăn kích thích tại thời điểm 23 giờ sau khi uống liều đầu tiên của rabeprazol là 69% và 82%, tương ứng. Thời gian ức chế có thể kéo dài đến 48 giờ.

Tác dụng ức chế tiết acid của rabeprazol tăng nhẹ với liều lặp lại hàng ngày 1 lần và đạt mức độ ổn định sau 3 ngày dùng thuốc. Sự tiết acid trở nên bình thường sau 2 – 3 ngày ngừng thuốc.

Giảm acid dạ dày do bất cứ nguyên nhân nào, kể cả do sử dụng rabeprazol, sẽ dẫn đến tăng các vi khuẩn bình thường trong dạ dày – ruột. Sử dụng các chất ức chế bơm proton có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn dạ dày – ruột với Salmonella, Campylobacter và Clostridium difficile.

Đối với Helicobacter pylori, rabeprazol có thể ức chế vi khuẩn này ở người bị loét hành tá tràng hoặc   trào ngược do viêm thực quản khi bị nhiễm, có thể do thuốc đã gắn vào vi khuẩn làm ức chế hoạt tính của urease.

Liệu pháp phối hợp rabeprazol với 1 hoặc nhiều kháng sinh (như clarithromycin, amoxicilin) có thể tiệt căn hiệu quả nhiễm H. pylori dạ dày.

Ở các bệnh nhân sử dụng rabeprazol 10 – 20 mg hàng ngày trong thời gian kéo dài đến 43 tháng, nồng độ gastrin huyết thanh tăng trong 2 – 8 tuần đầu tiên cho thấy rabeprazol có tác dụng ức chế tiết acid và nồng độ gastrin duy trì ổn định nếu điều trị tiếp tục.

Nồng độ gastrin huyết tương sẽ trở lại giá trị trước khi điều trị trong vòng 1 – 2 tuần sử dụng thuốc. pH dạ dày tăng (do thuốc ức chế tiết acid dạ dày) làm tăng sản các tế bào giống tế bào hạt ưa crôm (ECL- cell). Tuy ở chuột cống đã có tổn thương dạng carcinom, nhưng ở người đã dùng rabeprazol tới 1 năm, cho tới nay vẫn chưa thấy loạn sản dạng adenoma.

Các tác dụng khác
Chưa phát hiện được tác dụng toàn thân của rabeprazol lên hệ TKTW, hệ tim mạch và hệ hô hấp. Sử dụng rabeprazol natri trong vòng 2 tuần không thấy có tác dụng lên chức năng tuyến giáp, chuyển hóa carbonhydrat, nồng độ hormon tuyến cận giáp, cortisol, oestrogen, testosteron, prolactin, cholescystokinin, secretin, glucagon, hormon kích noãn, hormon hoàng thể, renin, aldosteron. Dược động học

Hấp thu: Rabeprazol hấp thu rất nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện ở 3,5 giờ sau khi uống thuốc. Sinh khả dụng đường uống khoảng 52% đối với viên nén bao tan trong ruột do bị chuyển hóa qua vòng tuần hoàn đầu và không thay đổi nhiều khi dùng liều một lần hay liều lặp lại.

Phân bố: Rabeprazol gắn gần 97% với các protein huyết tương Chuyển  hóa: In  vitro  rabeprazol  chuyển hóa trong  gan bởi các isoenzym cytochrom P450 (CYP2C19  và CYP3A4)  thành các dẫn chất thioeter, thioeter của acid carboxylic, sulfon và desmethylthioeter. Ở nồng độ huyết tương thử nghiệm, rabeprazol
không gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4.

Nửa đời của rabeprazol trong huyết tương khoảng 1 giờ, tăng từ  2 đến 3 lần ở bệnh nhân suy gan, 1,6 lần ở những người enzym CYP2C19 chuyển hóa chậm và tăng 30% ở người già.

Thải trừ: Các dẫn chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (gần 90%), phần còn lại thải trừ qua phân.

Tinidazol thường phối hợp với các kháng sinh khác trong các trường hợp nhiễm khuẩn hỗn hợp.

Dự phòng:
Phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật do các vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt các nhiễm khuẩn liên quan tới phẫu thuật đại tràng, dạ dày và phụ khoa.

Điều trị:
Các nhiễm khuẩn do vi khuẩn kỵ khí như:
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng như viêm màng bụng, áp xe; nhiễm khuẩn phụ khoa như viêm nội mạc tử cung, viêm cơ nội mạc tử cung, áp xe vòi buồng trứng; nhiễm khuẩn huyết; nhiễm khuẩn vết thương sau phẫu thuật; nhiễm khuẩn da và các mô mềm; nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới như viêm phổi, viêm màng phổi mủ, áp xe phổi.

Bệnh âm đạo do vi khuẩn.
Viêm niệu đạo không thuộc lậu cầu. Viêm loét lợi cấp.
Nhiễm Trichomonas sinh dục tiết niệu cả nam và nữ. Nhiễm Giardia.
Nhiễm amip ruột.

Áp xe do amip ở các tạng: Gan, lách, phổi …
Loét dạ dày, tá tràng và viêm dạ dày do nhiễm khuẩn Helicobacter pylori.

Tinidazol là dẫn chất nitroimidazol tương tự metronidazol, có tính kháng khuẩn và kháng động vật nguyên sinh. Thuốc có tác dụng diệt amip, diệt Trichomonas và diệt vi khuẩn. Với amip, tinidazol có tác dụng đối với cả thể hoạt động và thể kín.

Tinidazol có tác dụng in vitro và trong điều trị các nhiễm khuẩn chống Trichomonas vaginalis, G. duodenalis (cũng là Giardia lamblia hoặc Giardia intestinalis) và Entamoeba histolytica. Các dịch chiết tế bào Trichomonas có thể khử nhóm nitroimidazol của tinidazol và tạo gốc nitro tự do, do vậy gây ra hoạt tính kháng khuẩn của thuốc. Cơ chế tác dụng của tinidazol kháng Giardia và E. histolytica chưa biết rõ.

Tinidazol có tác dụng in vitro trên nhiều vi khuẩn kỵ khí bao gồm một số Bacteroide (ví dụ, B. fragilis, B. melaninogenicus), một  số Clostridium (ví dụ, C. difficile, C. perfringens), Prevotella, Fusobacterium, Peptococcus, và Peptostreptococcus.

Thuốc cũng có tác dụng chống Helicobacter pylori và Gardnerella vaginalis. Tinidazol không có hoạt tính với phần lớn Lactobacillus thường cư trú ở âm đạo và đại tràng.

Chưa đánh giá được khả năng phát triển kháng tinidazol ở các vi khuẩn Giardia, E. histolytica, hoặc các vi khuẩn có liên quan tới viêm âm đạo do vi khuẩn. Tuy ý nghĩa quan trọng về lâm sàng chưa rõ ràng, nhưng các nghiên cứu in vitro cho thấy trong khi một số phân lập T. vaginalis bị giảm nhạy cảm với metronidazol cũng bị giảm nhay cảm với tinidazol, thì nồng độ tối thiểu gây chết của tinidazol đối với những chủng này lại có thể thấp hơn nồng độ tối thiểu gây chết của metronidazol.

Tinidazol có tác dụng phòng và điều trị các nhiễm khuẩn đường mật hoặc đường tiêu hóa, điều trị áp xe và điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí như viêm cân mạc hoại tử và hoại thư sinh hơi.  Trên thực tế thường gặp các nhiễm khuẩn hỗn hợp, do vậy cần phải phối hợp tinidazol với các kháng sinh khác một cách hợp lý để có thể loại trừ được cả các vi khuẩn hiếu khí nghi ngờ.

Để phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật, có thể phối hợp tinidazol với doxycyclin, tinidazol với gentamicin hoặc tinidazol với cephalosporin, dùng trước và trong khi phẫu thuật. Phối hợp với amoxicilin, clarithromycin và thuốc ức chế bơm proton trong các phác đồ điều trị nhiễm H. pylori.

Tinidazol đã được sử dụng thử nghiệm các bệnh như sốt rét P. vivax, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm nha chu, rửa ruột và phòng nhiễm khuẩn vết thương sau cắt bỏ ruột thừa bằng cách dùng tại chỗ dung dịch tinidazol.

Nếu nghi ngờ có nhiễm hỗn hợp vi khuẩn kỵ khí và Enterococcus, nên phối hợp tinidazol với cả gentamicin và ampicilin/cephalosporin, hoặc tinidazol với vancomycin. Trường hợp nghi ngờ nhiễm các vi khuẩn Gram âm Enterobacteriaceae như Klebsiella, Proteus hoặc Escherichia cùng với các vi khuẩn kỵ khí, nên phối hợp tinidazol với các cephalosporin thế hệ 1 hoặc 2.

Nếu nghi ngờ có các vi khuẩn Enterobacteriaceae khác như Enterobacter, Morganella, Providencia, Serratia trong các nhiễm  khuẩn hỗn hợp kỵ khí và hiếu khí, cần phối hợp tinidazol với cephalosporin thế hệ 3, penicilin và thuốc ức chế beta-lactamase, monobactam và/hoặc gentamicin.

Nếu nghi ngờ các vi khuẩn kỵ khí kháng metronidazol/ tinidazol, có thể dùng các thuốc khác thay thế như clindamycin hoặc cloramphenicol, imipenem hoặc phối hợp penicilin và thuốc ức chế beta-lactamase.

Kháng thuốc:
Đã có báo cáo về các chủng kháng tinidazol. Khoảng 6 – 27%   các chủng Helicobacter pylori kháng tiên phát với các dẫn chất 5-nitroimidazol.

Dùng đồng thời với subcitrat bismuth dạng keo, thấy giảm tác dụng của nitroimidazol trong điều trị và trong các nghiên cứu in vivo. Mặc dù thường thấy có kháng chéo với các dẫn chất 5-nitroimidazol, nhưng có đến 65 – 70% các chủng Trichomonas vaginalis kháng cao với metronidazol lại cho thấy tăng nhạy cảm với tinidazol.

Dược động học
Tinidazol được hấp thu nhanh và hầu hết sau khi tiêm truyền tĩnh mạch hoặc uống. Nồng độ ức chế tối thiểu của tinidazol với phần lớn các vi khuẩn kỵ khí là 2 microgam/ml.

Nồng độ đỉnh trong máu đạt 15,3 microgam/ml trong thời gian chưa đến 10 phút sau khi truyền tĩnh mạch 800 mg tinidazol, đạt 12,59 microgam/ml trong thời gian 10 phút và 35,2 microgam/ml trong thời gian 1 giờ sau các liều tiêm tĩnh mạch duy nhất tương ứng 500 mg và 1 500 mg tinidazol.

Nồng độ đỉnh trong máu đạt 42 – 60 microgam/ml trong thời gian chưa đến 2 giờ và đạt 40 – 51 microgam/ml sau 2 giờ uống liều duy nhất 2 g tinidazol. Nồng độ đỉnh đạt 7,9 microgam/ml sau 3,4 giờ dùng liều trực tràng duy nhất 1 g tinidazol, đạt 1,0 microgam/ml sau 8,7 giờ dùng liều âm đạo duy nhất 500 mg tinidazol.

Nồng độ kháng khuẩn trong máu trên mức nồng độ ức chế tối thiểu kéo dài trong ít nhất 24 giờ sau khi truyền tĩnh mạch 1 600 mg tinidazol hoặc sau khi uống liều duy nhất 2 g tinidazol.
Thuốc có sinh khả dụng 100% khi dùng đường uống, 39% khi
dùng cho trực tràng và 10% khi dùng cho âm đạo. Nửa đời thải trừ trong huyết tương là 11,1 – 14,7 giờ.

Tinidazol được phân bố rộng rãi và nồng độ đạt được ở mật, sữa, dịch não tủy, nước bọt và các mô khác trong cơ thể tương tự với nồng độ trong huyết tương; thuốc dễ dàng qua nhau thai và hàng rào máu não. Chỉ có 12% gắn vào protein huyết tương. Thuốc chuyển hóa mạnh ở gan.

Thuốc chưa chuyển hóa và các chất chuyển hóa của thuốc được bài tiết trong phân khoảng 12% và qua thận khoảng 18 – 25% dưới dạng không đổi.

Clarithromycin được chỉ định thay thế cho penicilin ở người bị dị ứng với penicilin khi bị nhiễm vi khuẩn nhạy cảm như viêm amidan, viêm tai giữa, viêm xoang cấp, viêm phế quản mạn có đợt cấp, viêm phổi, da và các mô mềm. Ðiều này khó thực hiện ở Việt Nam vì hiện nay đa số vi khuẩn đều kháng với các loại macrolid.

Clarithromycin chỉ nên dành để điều trị viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae và Legionella, bệnh bạch hầu và giai đoạn đầu của ho gà và nhiễm khuẩn cơ hội do Mycobacterium (bệnh phổi do phức hợp MAC: Mycobacterium avium complex).

Clarithromycin được dùng phối hợp với 1 thuốc ức chế bơm proton hoặc 1 thuốc đối kháng thụ thể histamin H2 và đôi khi với 1 thuốc kháng khuẩn khác để tiệt trừ Helicobacter pylori trong điều trị bệnh loét dạ dày – tá tràng đang tiến triển.

Clarithromycin là kháng sinh macrolid bán tổng hợp. Clarithromycin thường có tác dụng kìm khuẩn, mặc dù có thể có tác dụng diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm. Clarithromycin ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom.

Vị trí tác dụng của clarithromycin hình như cũng là vị trí tác dụng của erythromycin, clindamycin, lincomycin và cloramphenicol. Clarithromycin có tác dụng mạnh hơn erythromycin một chút đối với Moraxella (Branhamella) catarrhalis và Legionella spp.

Tác dụng rất mạnh đối với Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum và hơn hẳn các macrolid khác đối với Mycobacterium avium nội bào (MAI = Mycobacterium avium intracellulaire). Nó cũng có tác dụng với M. leprae.

Trong một vài tài liệu có nói đến tác dụng in vitro với Toxoplasma gondii và có một vài tác dụng với Cryptosporidis. Chất chuyển hóa 14 – hydroxy clarithromycin có hoạt tính và có thể hiệp đồng in vitro với thuốc mẹ để làm tăng đáng kể hoạt tính của clarithromycin trên lâm sàng đối với Haemophilus influenzae. Chất chuyển hóa có nửa đời từ 4 – 9 giờ.

Clarithromycin được dung nạp ở dạ dày – ruột tốt hơn erythromycin. Clarithromycin có ái lực với CYP 3A – 4 thấp hơn erythromycin và vì vậy tương tác thuốc ít quan trọng hơn trên lâm sàng. Tuy vậy clarithromycin chống chỉ định dùng chung với astemizol, cisaprid và terfenadin.

Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm cho khả dụng sinh học của thuốc mẹ giảm xuống còn khoảng 55%. Mức hấp thụ gần như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh của clarithromycin và chất chuyển hóa chính 14 – hydroxy clarithromycin khoảng 0,6 – 0,7 microgam/ml, sau khi uống một liều duy nhất 250 mg. Ở trạng thái cân bằng động ở cùng mức liều trên cho nồng độ đỉnh khoảng 1 microgam /ml.

Dược động học của clarithromycin không tuyến tính và phụ thuộc liều. Các liều lớn có thể tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận do chuyển hóa thuốc bị bão hòa.

Clarithromycin và chất chuyển hóa chính được phân phối rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh do một phần thuốc được thu nạp vào trong tế bào. Thuốc chuyển hóa nhiều ở gan và thải ra phân qua đường mật.

Một phần đáng kể được thải qua nước tiểu. Khoảng 20 và 30% theo thứ tự ứng với liều 250 mg và 500 mg được thải qua nước tiểu dưới dạng không bị chuyển hóa. 14 – hydroxy clarithromycin cũng như các chất chuyển hóa khác cũng được thải qua nước tiểu. Nửa đời của clarithromycin khoảng 3 – 4 giờ khi người bệnh uống 250 mg clarithromycin, 2 lần/ngày, và khoảng 5 – 7 giờ khi người bệnh uống liều 500 mg, 2 lần/ngày. Nửa đời bị kéo dài ở người bệnh suy thận.

Tình hình vi khuẩn kháng đối với macrolid ở Việt Nam có chiều hướng tăng nhanh. Các vi khuẩn kháng với erythromycin thường cũng kháng với các macrolid khác bao gồm clarithromycin.
Mức kháng erythromycin của Staphylococcus và Streptococcus là 44%
(ASTS, 1997) và của S.pneumoniae là khoảng 25% (ASTS,1996)

Bệnh lý hồi lưu dạ dày thực quản, loét tá tràng & hội chứng Zollinger-Ellison.

Rabeprazole ức chế H+, K+ – ATPase.
Rabeprazole sodium ức chế mạnh H+, K+ – ATPase điều chế từ niêm mạc dạ dày của lợn.

Dự phòng:
Ngăn ngừa nhiễm khuẩn sau phẫu thuật do vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là những nhiễm khuẩn sau phẫu thuật đại tràng, tiêu hóa và phụ khoa.

Ðiều trị những nhiễm khuẩn sau: Nhiễm khuẩn kỵ khí như: – Nhiễm khuẩn trong phúc mạc: viêm phúc mạc, áp-xe.

– Nhiễm khuẩn phụ khoa: viêm nội mạc tử cung, viêm cơ tử cung, áp-xe tử cung-buồng trứng.

– Nhiễm khuẩn huyết.

– Nhiễm khuẩn sau phẫu thuật.

– Nhiễm khuẩn da và mô mềm.

– Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới: Viêm phổi, viêm mủ màng phổi, áp-xe phổi.

Viêm âm đạo không đặc hiệu.

Viêm loét lợi cấp tính.
Bệnh Trichomonas đường niệu dục ở cả nam lẫn nữ.
Bệnh Giardia.
Bệnh amip ruột.
Bệnh amip gan.

Tinidazole là một dẫn xuất thay thế của hợp chất imidazole có tác động kháng nguyên sinh động vật và kháng vi khuẩn kỵ khí.

Các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm: – Nhiễm trùng đường hô hấp: viêm xoang, viêm họng, viêm tai giữa, viêm phế quản cấp và mạn tính, viêm phổi cộng đồng.

– Nhiễm trùng da và mô mềm mức độ nhẹ đến vừa.

– Nhiễm khuẩn bội nhiễm trên bệnh nhân nhiễm HIV do nhiễm Mycobacterium avium hay M. avium complex (MAC).

– Viêm loét dạ dày-tá tràng do nhiễm H. pylori (thường phối hợp với một thuốc ức chế tiết acid dịch vị).

Clarithromycin là một macrolid 14C thế hệ mới được bán tổng hợp từ erythromycin với một nhóm thế methoxy tại vị trí C-6 của vòng macrolid.

Sự thay đổi cấu trúc đã giúp cho clarithomycin gia tăng tính thân dầu, mở rộng phổ kháng khuẩn, gia tăng nồng độ trong mô, cải thiện tính ổn định trong môi trường acid, gia tăng khả dụng sinh học và giảm tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.

Clarithromycin có tác động kháng khuẩn do gắn kết với một vị trí đặc hiệu trên tiểu đơn vị ribosom 50s của những vi khuẩn nhạy cảm qua đó ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của clarithromycin thấp hơn từ 2-4 lần so với MIC của erythromycin.

Chất chuyển hóa 14-hydroxy của clarithromycin cũng có hoạt tính kháng khuẩn với tác dụng mạnh hơn trên H. influenzae.

Clarithromycin có hiệu lực cao chống lại những vi khuẩn gram dương và gram âm, ái khí và kỵ khí bao gồm:
Staphylococcus aureus; Streptococcus pyogenes (liên cầu khuẩn tiêu huyết b nhóm A); liên cầu tiêu huyết a (nhóm viridans); Streptococcus (Dipplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes, Hemophillus influenzea; Hemophillus para influenzea; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrheae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni. Bacteroides fragilis nhạy macrolide; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Propionibacterium acnes; Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Clarithromycin cũng có tác dụng mạnh trên những vi sinh vật khác như Chlamydia trachomatis; Toxoplasma gondii; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprea; Mycobacterium Kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellulare.