Thuốc Ceritinib

Thuốc Ceritinib là gì | Dạng thuốc| Chỉ định | Liều dùng | Quá liều | Chống chỉ định | Tác dụng phụ | Lưu ý | Tương tác | Bảo quản | Dược lý | Dược động học

Thuốc Ceritinib là gì? Tác dụng thuốc Ceritinib, cách dùng, liều dùng, công dụng? Hướng dẫn sử dụng thuốc Ceritinib bao gồm chỉ định, chống chỉ định, tác dụng, tác dụng phụ và các lưu ý khi dùng thuốc Ceritinib. Thông tin dưới đây được biên tập và tổng hợp từ Dược thư quốc gia Việt Nam - Bộ Y tế mới nhất, Thuốc biệt dược và các nguồn uy tín khác.

Ceritinib là thuốc gì?

Thuốc Ceritinib là Thuốc chống ung thư và tác động vào hệ thống miễn dịch. Thuốc Ceritinib chứa thành phần Ceritinib và được đóng gói dưới dạng

Dạng thuốc và hàm lượng

Những dạng và hàm lượng thuốc Ceritinib

Chỉ định

Đối tượng sử dụng thuốc Ceritinib

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Tuân thủ sử dụng thuốc theo đúng chỉ định(công dụng, chức năng cho đối tượng nào) ghi trên tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Ceritinib hoặc tờ kê đơn thuốc của bác sĩ.

Liều dùng và cách dùng

Liều dùng Ceritinib

750 mg, 1 lần/ngày lúc đói (ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn); tối đa 750 mg/ngày. Nếu xảy ra phản ứng bất lợi đường tiêu hóa mức độ nhẹ: Giảm còn 450 mg/ngày dùng với thức ăn; mức độ nặng (độ 3)/ không thể dung nạp: Ngưng dùng đến khi hồi phục, sau đó tiếp tục liều 450 mg dùng cùng thức ăn; khi vừa giảm liều còn 600mg/ 450mg: Giảm tương ứng còn 300 mg/ 150 mg dùng với thức ăn.

Đang dùng liều 450mg/ngày cùng với thức ăn: xem xét tiếp tục giảm còn 300 mg, sau đó còn 150 mg cho các phản ứng bất lợi sau đó nếu cần; 300mg/ngày cùng với thức ăn: Xem xét tiếp tục giảm còn 150 mg cho các phản ứng bất lợi sau đó nếu cần.

Nếu ALT/AST >5xULN và bilirubin toàn phần ≤2xULN: Ngừng dùng đến khi các chỉ số trở về mức ban đầu trước khi dùng thuốc hoặc ≤3xULN, sau đó dùng lại với liều giảm bớt 150mg; ALT/AST >3xULN đồng thời bilirubin toàn phần >2xULN và không có biểu hiện ứ mật/tan huyết, hoặc viêm phổi liên quan đến điều trị, hoặc QTc >500ms/ >60ms so với trước khi dùng thuốc và xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc có dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp nghiêm trọng: Ngừng dùng vĩnh viễn; QTc >500ms trên ít nhất 2 điện tâm đồ độc lập.

Ngừng dùng đến khi QTc trở về bình thường hoặc <481ms, sau đó dùng lại với liều giảm bớt 150mg; nhịp tim chậm biểu hiện triệu chứng, có thể nghiêm trọng, có ý nghĩa y khoa, cần can thiệp y tế.

Ngừng dùng đến khi không còn triệu chứng hoặc nhịp tim ≥60 lần/phút, dùng lại mức liều trước đó (nếu chậm nhịp do các thuốc dùng đồng thời và đã ngừng sử dụng/đã chỉnh liều các thuốc này) hoặc với liều giảm bớt 150mg (nếu chậm nhịp không phải do thuốc dùng đồng thời hoặc không ngừng hay giảm liều được thuốc dùng đồng thời); chậm nhịp tim đe dọa tính mạng, chỉ định cấp cứu.

Ngừng dùng vĩnh viễn (nếu thuốc dùng đồng thời là không gây chậm nhịp tim), hoặc dùng lại bằng cách giảm liều 300mg khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp hoặc nhịp tim ≥60 lần/phút (nếu chậm nhịp do các thuốc dùng đồng thời và đã ngừng sử dụng/đã chỉnh liều các thuốc này) và theo dõi (ngừng vĩnh viễn nếu tái phát); tăng glucose huyết dai dẳng >250mg/dL mặc dù đã điều trị đái tháo đường.

Ngừng dùng đến khi kiểm soát tốt glucose huyết, sau đó dùng lại bằng cách giảm liều 150mg hoặc ngừng dùng vĩnh viễn nếu glucose huyết không được kiểm soát tốt; tăng lipase/amylase độ 3 trở lên: Ngừng dùng đến khi lipase/amylase trở về độ 1 trở xuống, sau đó dùng lại bằng cách giảm liều 150mg. Cách dùng Nuốt cả viên với nước, không nhai/bẻ viên, tại cùng một thời điểm mỗi ngày.

Cần áp dụng chính xác liều dùng thuốc Ceritinib ghi trên bao bì, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc hoặc chỉ dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Không tự ý tính toán, áp dụng hoặc thay đổi liều dùng.

Quá liều, quên liều và xử trí

Nên làm gì trong trường hợp quá liều thuốc Ceritinib

Những loại thuốc kê đơn cần phải có đơn thuốc của bác sĩ hoặc dược sĩ. Những loại thuốc không kê đơn cần có tờ hướng dẫn sử dụng từ nhà sản xuất. Đọc kỹ và làm theo chính xác liều dùng ghi trên tờ đơn thuốc hoặc tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Khi dùng quá liều thuốc Ceritinib cần dừng uống, báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ khi có các biểu hiện bất thường.

Lưu ý xử lý trong thường hợp quá liều

Những biểu hiện bất thường khi quá liều cần thông báo cho bác sĩ hoặc người phụ trách y tế. Trong trường hợp quá liều thuốc Ceritinib có các biểu hiện cần phải cấp cứu: Gọi ngay 115 để được hướng dẫn và trợ giúp. Người nhà nên mang theo sổ khám bệnh, tất cả toa thuốc/lọ thuốc đã và đang dùng để các bác sĩ có thể nhanh chóng chẩn đoán và điều trị

Nên làm gì nếu quên một liều thuốc Ceritinib

Thông thường các thuốc có thể uống trong khoảng 1-2 giờ so với quy định trong đơn thuốc. Trừ khi có quy định nghiêm ngặt về thời gian sử dụng thì có thể uống thuốc Ceritinib sau một vài tiếng khi phát hiện quên. Tuy nhiên, nếu thời gian quá xa thời điểm cần uống thì không nên uống bù có thể gây nguy hiểm cho cơ thể. Cần tuân thủ đúng hoặc hỏi ý kiến bác sĩ trước khi quyết định.

Chống chỉ định

Những trường hợp không được dùng thuốc Ceritinib

Quá mẫn với thành phần thuốc.

Thông thường người mẫn cảm dị ứng với bất cứ chất nào trong thành phần của thuốc thì không được dùng thuốc. Các trường hợp khác được quy định trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc hoặc đơn thuốc bác sĩ. Chống chỉ định thuốc Ceritinib phải hiểu là chống chỉ định tuyệt đối, tức là không vì lý do nào đó mà trường hợp chống chỉ định lại linh động được dùng thuốc.

Tác dụng phụ

Những tác dụng phụ khi dùng Ceritinib

Rất thường gặp:

Thiếu máu; giảm cảm giác ngon miệng; tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng; táo bón; rối loạn thực quản; ban đỏ; mệt mỏi; xét nghiệm chức năng gan bất thường; giảm cân; tăng creatinin máu.

Thường gặp:

Tăng glucose máu, hạ phosphate máu, rối loạn thị giác, viêm màng ngoài tim, nhịp tim chậm, viêm phổi, xét nghiệm chức năng gan bất thường, độc với gan; suy thận; suy giảm chức năng thận; kéo dài QT trên điện tâm đồ; tăng lipase; tăng amylase.

Thông thường những tác dụng phụ hay tác dụng không mong muốn (Adverse Drug Reaction - ADR) tác dụng ngoài ý muốn sẽ mất đi khi ngưng dùng thuốc. Nếu có những tác dụng phụ hiếm gặp mà chưa có trong tờ hướng dẫn sử dụng. Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc người phụ trách y khoa nếu thấy nghi ngờ về các những tác dụng phụ của thuốc Ceritinib

Thận trọng và lưu ý

Những lưu ý và thận trọng trước khi dùng thuốc Ceritinib

Những đối tượng cần lưu ý trước khi dùng thuốc Ceritinib: người già, phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 15 tuổi, người suy gan, suy thận, người mẫn cảm dị ứng với bất cứ chất nào trong thành phần của thuốc… Hoặc đối tượng bị nhược cơ, hôn mê gan, viêm loét dạ dày.

Lưu ý thời kỳ mang thai

Bà bầu mang thai uống thuốc Ceritinib được không?

Luôn cân nhắc và hỏi ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng thuốc. Các thuốc dù đã kiểm nghiệm vẫn có những nguy cơ khi sử dụng.

Lưu ý thời kỳ cho con bú

Bà mẹ cần cân nhắc thật kỹ lợi ích và nguy cơ cho mẹ và bé. Không nên tự ý dùng thuốc khi chưa đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và chỉ dẫn của bác sĩ để bảo vệ cho mẹ và em bé.

Tương tác thuốc

Thuốc Ceritinib có thể tương tác với những thuốc nào?

Có thể tăng nồng độ ceritinib (giảm liều khoảng 1/3 nếu bắt buộc dùng đồng thời): Thuốc ức chế mạnh CYP3A bao gồm nhưng không giới hạn ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và nefazodon.

Có thể giảm nồng độ ceritinib: Thuốc cảm ứng mạnh CYP3A bao gồm nhưng không giới hạn carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin và St. John’s Wort (Hypericum perforatum).

Nồng độ trong huyết tương thay đổi do ceritinib: Cơ chất có chỉ số điều trị hẹp của CYP3A (như astemizol, cisaprid, ciclosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, tacrolimus, alfentanil và sirolimus) và của CYP2C9 (như phenytoin và warfarin).

Thuốc-thức ăn/đồ uống: Tăng sinh khả dụng của ceritinib. Thận trọng sử dụng đồng thời: Thuốc cảm ứng/ức chế P-gp, cơ chất của CYP2A6/CYP2E1.

Cần nhớ tương tác thuốc với các thuốc khác thường khá phức tạp do ảnh hưởng của nhiều thành phần có trong thuốc. Các nghiên cứu hoặc khuyến cáo thường chỉ nêu những tương tác phổ biến khi sử dụng. Chính vì vậy không tự ý áp dụng các thông tin về tương tác thuốc Ceritinib nếu bạn không phải là nhà nghiên cứu, bác sĩ hoặc người phụ trách y khoa.

Tương tác thuốc Ceritinib với thực phẩm, đồ uống

Cân nhắc sử dụng chung thuốc Ceritinib với rượu bia, thuốc lá, đồ uống có cồn hoặc lên men. Những tác nhân có thể thay đổi thành phần có trong thuốc. Xem chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng hoặc hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ để biết thêm chi tiết.

Dược lý và cơ chế

Tương tác của thuốc Ceritinib với các hệ sinh học

Tác dụng ức chế hoạt tính ALK kinase và các con đường truyền tín hiệu qua trung gian ALK trên Karpas 299 (dòng tế bào lympho) và trên H2228 (dòng tế bào ung thư phổi) của ceritinib đã được chứng minh phụ thuộc vào liều.

Tác dụng ức chế của ceritinib dẫn đến ức chế tăng sinh của tế bào ung thư in vitro và sự tiến triển của khối u in vivo trên các mô hình ghép khối u ở chuột nhắt và chuột cống.

Tác dụng ức chế enzym của ceritinib gấp khoảng 20 lần so với crizotinib trong các thử nghiệm ức chế ALK kinase (IC50 cho tác dụng ức chế ALK của ceritinib là 0,15 nM và của crizotinib là 3 nM). Trong một bộ kinase gồm 36 enzym, ceritinib chỉ ức chế 2 kinase khác với hoạt lực yếu hơn khoảng 50 lần so với tác dụng ức chế ALK.

Tất cả các kinase khác trong bộ các enzym này đều bị ức chế kém hơn trên 500 lần so với tác dụng ức chế ALK cho thấy mức độ chọn lọc cao của thuốc trên enzym ALK.

Một nghiên cứu dược lực học đơn liều và nghiên cứu hiệu quả của liều lặp lại được thực hiện trên mô hình u lympho Karpas 299 và ung thư phổi H2228 cho thấy để giảm được sự tiến triển của khối u cần giảm 60% đến 80% con đường truyền tín hiệu ALK.

Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm, đặc hiệu trên một mô, một cơ quan hay một hệ thống của cơ thể, được sử dụng để điều trị bệnh, được gọi là tác dụng chính.

Dược động học

Tác động của cơ thể đến thuốc Ceritinib

Hấp thu
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của ceretinib đạt được khoảng 4 đến 6 giờ sau khi uống. Mức độ hấp thu đường uống ước tính ≥ 25% dựa trên tỷ lệ phần trăm chất chuyển hóa trong phân. Sinh khả dụng tuyệt đối của ceritinib chưa được xác định.

Nồng độ ceritinib trong tuần hoàn tăng lên khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Diện tích dưới đường cong của ceritinib cao hơn khoảng 58% và 73% tương ứng (Cmax cao hơn khoảng 43% và 41%) khi dùng cùng bữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo.

Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh Spexib 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày dùng với thức ăn (khoảng 100 đến 500 calo và 1,5 đến 15 gram chất béo) với liều 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn, phơi nhiễm hệ thống được quan sát ở trạng thái ổn định với nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn (N=36) tương tự với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg (N=31), chỉ có tăng nhẹ AUC (khoảng tin cậy (CI) 90%) dưới 4% (-13%, 24%) và Cmax (khoảng tin cậy (CI) 90%) dưới 3% (-14%, 22%).

Ngược lại, AUC (khoảng tin cậy (CI) 90%) và Cmax (khoảng tin cậy (CI) 90%) cho nhóm dùng liều 600 mg với thức ăn (N=30) tăng tương ứng 24% (3%, 49%) và 25% (4%, 49%), so với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg. Liều 600 mg hoặc cao hơn mỗi ngày dùng với thức ăn sẽ dẫn đến phơi nhiễm hệ thống cao hơn nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg và có thể làm tăng các phản ứng bất lợi của thuốc.

Sau khi bệnh nhân uống liều đơn ceritinib, lượng ceritinib trong huyết tương, thể hiện qua giá trị Cmax và AUClast, tăng tỷ lệ với liều trong khoảng liều từ 50 đến 750 mg. Trái với dữ liệu trên liều đơn, nồng độ trước khi dùng thuốc (Cmin) sau khi dùng liều lặp lại hàng ngày dường như tăng cao hơn so với mức độ tăng liều.

Phân bố
In vitro, ceritinib gắn với protein huyết tương người khoảng 97% trên, không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 50 ng/mL đến 10.000 ng/mL. So với trong huyết tương, ceritinib cũng phân bố nhiều hơn trong tế bào hồng cầu, với tỷ lệ trung bình trong máu so với huyết tương trên in vitro là 1,35.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy ceritinib là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) nhưng không là cơ chất của protein kháng ung thư vú (BCRP) hoặc protein 2 đa kháng (MRP2). Khả năng thấm thụ động in vitro qua màng tế bào của ceritinib thấp.

Trên chuột cống, ceritinib qua được hàng rào máu não không bị tổn thương với tỷ số trong não so với trong máu (AUCinf) khoảng 15%. Chưa có các dữ liệu liên quan đến tỷ lệ thuốc trong não so với trong máu người.

Chuyển dạng sinh học/chuyển hóa
Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A là enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thải trừ của ceritinib.

Sau khi uống liều đơn 750 mg ceritinib gắn phóng xạ, ceritinib là thành phần chính lưu hành trong huyết tương người. Có tất cả 11 chất chuyển hóa đã được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp với mức độ phân bố trung bình của mỗi chất chuyển hóa cho hoạt tính phóng xạ AUC ≤ 2,3%.

Con đường chuyển hóa sinh học chủ yếu được xác định trên người khỏe mạnh bao gồm mono oxy hóa, O-dealkyl hóa và N-formyl hóa. Con đường chuyển hóa sinh học thứ cấp liên quan đến các chất chuyển hóa sinh học chủ yếu bao gồm quá trình glucuronid hóa và dehydrogen hóa. Gắn nhóm thiol vào ceritinib O-dealkyl hóa cũng đã được ghi nhận.

Thải trừ
Sau khi uống liều đơn ceritinib, trung bình nhân thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) của ceritinib dao động từ 31 đến 41 giờ ở bệnh nhân dùng liều từ 400 mg đến 750 mg. Liều uống hàng ngày của ceritinib đạt trạng thái ổn định sau khoảng 15 ngày và duy trì ổn định sau đó, với tỷ số tích lũy là 6,2 sau 3 tuần dùng liều hàng ngày.

Thanh thải trung bình (CL/F) ở trạng thái ổn định của ceritinib thấp hơn (33,2 L/giờ) sau khi dùng liều uống hàng ngày 750 mg so với dùng liều đơn 750 mg (88,5 L/giờ) cho thấy dược động học của ceritinib không tuyến tính theo thời gian.

Con đường thải trừ chính của ceritinib và các chất chuyển hóa của nó là qua phân. Trung bình 68% liều dùng của ceritinib được tìm thấy trong phân dưới dạng không biến đổi. Chỉ 1,3% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Tuy nhiên dựa trên dữ liệu hiện có, ceritinib được thải trừ chủ yếu qua gan. Do đó, suy giảm chức năng gan có thể làm tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương.

Dựa trên phân tích dược động học quần thể trên 140 bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nhẹ (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của mức bình thường và AST > giới hạn trên của giá trị bình thường hoặc bilirubin toàn phần >1,0 đến 1,5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, không phụ thuộc vào giá trị AST) và 832 bệnh nhân có chức năng gan bình thường (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của giá trị bình thường và AST ≤ giới hạn trên của giá trị bình thường), nồng độ ceritinib trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ tương tự trên bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Không khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ dựa trên các kết quả phân tích dược động học quần thể. Dược động học của ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng. Liều khuyến cáo chưa được xác định trên bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện có, lượng ceritinib thải trừ qua thận không đáng kể (1,3% liều đơn).

Dựa trên phân tích dược động học quần thể từ 345 bệnh nhân suy thận nhẹ (thanh thải creatinin 60 đến Ảnh hưởng của tuổi, giới và chủng tộc

Phân tích dược động học quần thể cho thấy tuổi, giới và chủng tộc không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib.

Điện sinh lý tim
Khả năng kéo dài khoảng QT của ceritinib được đánh giá trong 7 thử nghiệm lâm sàng với Spexib. Điện tâm đồ hàng loạt được thu thập sau khi dùng liều đơn và ở trạng thái ổn định để đánh giá ảnh hưởng của ceretinib trên khoảng QT.

Một phân tích trung tâm trên dữ liệu điện tâm đồ đã cho thấy khoảng QTc >500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%). Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng so với ban đầu >60 ms.

Một phân tích xu hướng trung tâm của dữ liệu khoảng QTc tại các nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định từ một nghiên cứu lâm sàng toàn cầu pha 3 (Nghiên cứu A2301) đã chứng minh giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% 2 phía của khoảng QTc là 15,3 ms đối với ceritinib dùng liều 750 mg. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib làm tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ (xem mục Cảnh báo).

Động học của sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc để biết cách chọn đường đưa thuốc vào cơ thể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch...), số lần dùng thuốc trong ngày, liều lượng thuốc tuỳ theo từng trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh, trạng thái sinh lý...)

Bảo quản

Nên bảo quản thuốc Ceritinib như thế nào?

Đọc kỹ hướng dẫn thông tin bảo quản thuốc ghi trên bao bì và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Ceritinib. Kiểm tra hạn sử dụng thuốc. Khi không sử dụng thuốc cần thu gom và xử lý theo hướng dẫn của nhà sản xuất hoặc người phụ trách y khoa. Các thuốc thông thường được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh tiếp xúc trực tiêp với ánh nắng hoặc nhiệt độ cao sẽ có thể làm chuyển hóa các thành phần trong thuốc.