Opiphine

Đau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: Đau sau chấn thương.
Đau sau phẫu thuật.

Đau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư.
Cơn đau gan, đau thận (nhưng morphin có thể làm tăng co thắt). Đau khi chuyển dạ, trừ trường hợp nghi đẻ non.

Phối hợp khi gây mê và tiền mê. Đau do nhồi máu cơ tim cấp.
Phù phổi cấp do suy thất trái.
Ho dai dẳng ở giai đoạn cuối của ung thư phổi.

Morphin là alcaloid chính của thuốc phiện, được sử dụng làm thuốc giảm đau. Morphin tác dụng chủ yếu trên hệ TKTW và trên cơ trơn qua thụ thể m (muy) ở sừng sau tủy sống và ở liều cao có thể qua các thụ thể d (delta) và k (kappa).

Tác dụng của morphin rất đa dạng. Tuy tác dụng chủ yếu là ức chế hệ TKTW, morphin cũng có một số tác dụng kích thích như gây buồn nôn, nôn và co đồng tử. Morphin làm tăng trương lực cơ trơn, nhất là cơ thắt vòng của ống tiêu hóa và đường mật nên không thích hợp trong đau đường mật và tiết niệu. Tác dụng của morphin trên hệ TKTW còn biểu hiện  ở ức chế hô hấp mạnh, gây ra các triệu chứng tâm thần, làm giải phóng hormon chống bài niệu.
Morphin có thể gây nghiện cả về thể chất và về tâm lý và do đó phải thận trọng khi dùng. Morphin cũng có thể gây hiện tượng quen thuốc.

Tác dụng giảm đau của morphin là do làm thay đổi cảm nhận đau và một phần do làm tăng ngưỡng đau. Hoạt tính giảm đau qua nhiều trung gian là do tác dụng khác nhau trên hệ TKTW. Tiêm  10 mg morphin làm giảm đau tốt ở 2/3 trường hợp. Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 10 – 20 phút và phân bố nhanh vào các cơ quan ngoại vi. Sau khi uống, tác dụng giảm đau tối đa đạt được sau 1 – 2 giờ và kéo dài 4 – 5 giờ. Ở người bệnh trên 40 tuổi, tác dụng giảm đau của morphin tăng lên.

Morphin ức chế hô hấp là do ức chế tác dụng kích thích của khí carbonic (CO2) trên trung tâm hô hấp ở hành não. Ở người bệnh hô hấp bình thường, liều điều trị dưới 10 mg morphin ít tác dụng đến hô hấp. Tuy nhiên, cũng liều đó có thể gây suy hô hấp ở người suy giảm chức năng hô hấp như bị bệnh phổi hoặc dùng các thuốc khác có ảnh hưởng đến hô hấp. Cần nhớ rằng, sau khi bị viêm não, tác dụng của morphin thường tăng. Tuy gây ức chế hô hấp mạnh, morphin vẫn được chỉ định để điều trị khó thở do suy thất trái.

Trong số các tác dụng của morphin trên tâm thần, tác dụng rõ nhất là gây sảng khoái, nhưng cũng có người bệnh trở thành trầm cảm hoặc ngủ gà, mất tập trung và giảm trí nhớ.
Morphin có thể trực tiếp gây giải phóng histamin, do đó làm giãn mạch ngoại vi đột ngột, như ở da, thậm chí gây co thắt phế quản. Tác dụng trên tim mạch thường rất yếu, nhưng đôi khi, ở một số người bệnh, có thể xảy ra hạ huyết áp rất rõ.

Morphin gây nghiện rất nghiêm trọng. Nghiện có thể phát sinh ngay sau 1 tuần tiêm lặp lại liều điều trị. Sự quen thuốc cũng phát triển, người bệnh đau nhiều, cần điều trị lâu dài, thường cần liều tăng dần mới khống chế được đau.

Morphin tiêm ngoài màng cứng là phương pháp giảm đau có tác dụng kéo dài, thường tiêm ngoài màng cứng ở vùng thắt lưng hoặc vùng ngực. So với tiêm bình thường, tiêm ngoài màng cứng cho tác dụng giảm đau có hiệu quả hơn, thời gian tác dụng kéo dài hơn nếu là đau vùng ngực, vùng bụng và các chi dưới.

Morphin loại tiêm ngoài màng cứng không được có chất bảo quản. Morphin tiêm ngoài màng cứng chủ yếu có tác dụng trực tiếp trên thụ thể opiat ở tủy sống và ức chế chọn lọc sự lan truyền xung động đau tới hệ TKTW. Giảm đau chỉ tác động trên một đoạn tủy, không có tác dụng chẹn vận động, cảm giác hoặc giao cảm.

Thời gian tiềm tàng để đạt tới giảm đau khoảng 10 phút, và thời gian tác dụng đầy đủ khoảng 45 – 60 phút sau khi tiêm. Thời gian tác dụng trung bình sau khi tiêm ngoài màng cứng 4 mg morphin là khoảng 10 – 12 giờ nếu là đau sau phẫu thuật. Tác dụng điều trị cũng như thời gian giảm đau khác nhau tùy theo phương pháp phẫu thuật. Nếu là điều trị đau do ung thư, tác dụng giảm đau của 4 mg có thể kém hơn và thời gian tác dụng cũng ngắn hơn.

Tác dụng ức chế hô hấp của morphin khi tiêm ngoài màng cứng chủ yếu do sự chuyển vận trong dịch não tủy từ chỗ tiêm đến trung tâm hô hấp ở hành não.
Ở người bệnh chức năng hô hấp bình thường, tiêm ngoài màng cứng 2 – 5 mg morphin, sẽ ức chế hô hấp rất ít. Nguy cơ ức chế hô hấp tăng ở người cao tuổi, đặc biệt sau khi điều trị đồng thời với thuốc giảm đau gây ngủ khác và sau khi tiêm ngoài màng cứng liều lặp lại.

Nguy cơ ức chế hô hấp cũng tăng ở người có bệnh đường hô hấp mạn tính (hen) và người bệnh tăng áp lực nội sọ.
Morphin tiêm ngoài màng cứng có thể gây bí đái, do cơ bàng quang giãn làm tăng dung lượng bàng quang.

Dược động học
Morphin thường được sử dụng dưới dạng muối sulfat mặc dù dạng hydroclorid và dạng tartrat cũng được dùng với liều tương tự. Các đường dùng là uống, tiêm đưới da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch, tiêm ngoài màng cứng, tiêm vào khoang dưới màng nhện (tiêm dưới khoang màng nhện) và trực tràng.

Morphin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng; hấp thu qua niêm mạc trực tràng cũng khá, do đó có dạng thuốc đạn đặt hậu môn. Sinh hả dụng khi uống là 17 – 33% (do tác dụng chuyển hóa bước đầu). Thức ăn làm tăng mức độ hấp thu morphin dạng thông thường; làm giảm tốc độ hấp thu morphin dạng giải phóng chậm nhưng không làm giảm mức độ hấp thu.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương của dạng thông thường dài hơn so với dạng giảm phóng chậm và nồng độ đỉnh huyết tương thấp hơn so với của dạng giải phóng chậm. Hấp thu qua đường trực tràng cao hơn đường uống trong vòng 4,5 giờ sau khi dùng. Sau khi uống morphin dạng thông thường, tác dụng giảm đau tối đa đạt được trong vòng 60 phút; tác dụng giảm đau xuất hiện 20 – 60 phút sau khi đặt trực tràng.

Tác dụng của một liều morphin (liều bằng nhau) khi uống kém hơn khi tiêm, do chuyển hóa ban đầu ở gan thay đổi có ý nghĩa. Ví dụ sinh khả dụng trung bình khi tiêm là 40% (từ  15 – 65%), còn sinh khả dụng khi uống chỉ là 25% và tăng lên nhiều khi ung thư gan.
Morphin được hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Tác dụng giảm đau tối đa xuất hiện 50 – 90 phút sau khi tiêm dưới da, 30 – 60 phút sau tiêm bắp và 20 phút sau khi tiêm tĩnh mạch.

Tác dụng giảm đau có thể kéo dài tới 7 giờ. Mức độ ức chế hô hấp tối đa xảy ra trong vòng 30 phút sau khi tiêm bắp. Tác dụng ức chế hô hấp mạnh nhất xảy ra trong vòng 7 phút sau tiêm tĩnh mạch và 90 phút sau tiêm dưới da. Trung tâm hô hấp thoát ức chế trong vòng 2 – 3 giờ sau nhưng lưu lượng hô hấp/phút vẫn dưới mức bình thường trong 4 – 5 giờ. Do hàng rào máu – não (morphin qua hàng rào máu – não kém so với nhiều opioid tan trong mỡ như diamorphin), sau khi tiêm vào máu ngoại vi nồng độ morphin trong dịch não tủy thấp hơn nồng độ trong huyết tương.

Morphin có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc tiêm vào khoang dưới màng nhện. Morphin được phân bố ở khắp các mô nhưng chủ yếu ở thận, gan, phổi, lách; một ít ở não và ở cơ.

Sau khi tiêm vào khoang dưới màng nhện, thuốc vào máu chậm nên tác dụng theo con đường này kéo dài. Sau khi tiêm ngoài màng cứng morphin thông thường, thuốc vào máu nhanh, nồng độ trong máu thay đổi theo thời gian rất giống khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp; tuy nhiên nồng độ trong dịch não tủy sau khi tiêm liều một lần 2 mg cao hơn nồng độ trong máu trong vòng 15 phút sau tiêm và vẫn phát hiện được 20 giờ sau khi tiêm.

AUC sau khi tiêm ngoài màng cứng liều tương đương morphin thông thường tương tự AUC như sau khi tiêm morphin dạng liposom giải phóng chậm nhưng nồng độ đỉnh của dạng liposom giải phóng chậm chỉ bằng khoảng 30% của dạng thông thường. Chưa xác định được sự hấp thu thuốc vào khoang dưới nhện sau khi tiêm thuốc ngoài màng cứng so với hấp thu vào máu.

Nồng độ tối thiểu có tác dụng giảm đau trong dịch não tủy sau phẫu thuật vào khoảng 150 nanogam/ml (1 – 380 nanogam/ml). Nồng độ tối thiểu trong huyết tương có tác dụng giảm đau trong thời gian đã kiểm soát được đau là 20 – 40 nanogam/ml.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương khi tiêm dưới khoang màng nhện hoặc tiêm ngoài màng cứng vào khoảng 5 – 10 phút. Nếu tiêm ngoài màng cứng morphin sulfat dạng liposom giải phóng chậm thì thuốc được liên tục giải phóng từ các vi nang liposom; thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương xấp xỉ 1 giờ.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống morphin sulfat dạng liposom giải phóng chậm 24 giờ một lần là 10,3 giờ so với 4,4 giờ khi uống viên nén giải phóng chậm 12 giờ 1 lần.

Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch là 1 – 4,7 lít/kg; tỷ lệ gắn vào protein là 36%, tỷ lệ gắn vào mô cơ là 54%. Sau khi tiêm ngoài màng cứng morphin thông thường, thời gian qua màng cứng vào khoảng 22 phút.

Sau khi tiêm vào khoang dưới màng nhện, pha phân bố ban đầu nhanh dài chừng 15 – 30 phút; thời gian thuốc có trong dịch não tủy từ 12 phút tới 6 giờ cho thấy có sự kết hợp giữa các pha phân bố và thải trừ. Khoảng 4% liều morphin thông thường tiêm ngoài màng cứng được phân bố vào dịch não – tủy. Thuốc đi qua màng cứng chậm, nồng độ đỉnh xuất hiện trong dịch não tủy 60 – 90 phút sau khi tiêm 1 liều vào ngoài màng cứng. Thể tích phân bố trong khoang dưới màng nhện khoảng 22 ml (14 – 30 ml).

Nửa đời thải trừ huyết tương của morphin vào khoảng 2 giờ, của morphin 3-glucuronid là 2,4 – 6,7 giờ. Ở thanh niên, nửa đời của morphin khoảng 2 – 3 giờ, nửa đời của morphin-6-glucuronid dài hơn một chút. Ở người cao tuổi, nên dùng liều morphin thấp hơn, do thể tích phân bố nhỏ hơn và chức năng thận giảm. Nửa đời trong huyết tương và trong dịch não tủy sau khi tiêm ngoài màng cứng là 2 – 4 giờ.

Có tới 10% liều được đào thải dưới dạng các chất liên hợp qua mật rồi qua phân. Lượng còn lại được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất liên hợp. Khoảng 90% morphin toàn phần được đào thải trong 24 giờ; trong nước tiểu vẫn còn vết morphin tới 48 giờ hoặc lâu hơn. Ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non morphin thải trừ chậm hơn nhiều. Nửa đời thải trừ tới 6 – 30 giờ ở trẻ đẻ non, 7 giờ ở trẻ dưới 1 tháng tuổi. Người bị bệnh gan cũng có thể thải trừ morphin chậm hơn và cần phải thận trọng về liều dùng để tránh ức chế hô hấp do tích lũy thuốc.

Sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, morphin vào máu. Phần lớn liều morphin được liên hợp với acid glucuronic tại gan và ruột non, tạo thành morphin 3-glucuronid và morphin 6-glucuronid. Morphin 6-glucuronid được coi là chất gây tác dụng giảm đau của morphin, nhất là khi uống nhiều liều lặp lại.

Morphin 3-glucuronid có thể đối kháng với tác dụng giảm đau và là nguyên nhân gây đau trái ngược ở một số bệnh nhân dùng morphin. Một số chất chuyển hóa khác là codein, normorphin, morphin ethereal sulfat. Thuốc có thể qua tuần hoàn gan – ruột.

Ðau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: + Đau sau chấn thương. + Đau sau phẫn thuật. + Đau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư. + Cơn đau gan, đau thận. + Đau trong sản khoa. + Phối hợp khi gây mê và tiền mê.

Thuốc giảm đau gây nghiện.
Morphine tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và trên ruột qua thụ thể muy ở sừng sau tuỷ sống.